Agentes Antipsicóticos

Tabla de contenidos

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Antipsicóticos convencionales

Las propiedades de unión a receptor de los antipsicóticos atípicos se representan tanto gráfica como semicuantitativamente. Cada fármaco es representado como una esfera azul, con sus propiedades de unión más potentes dibujadas en el borde exterior de la esfera. Además, cada fármaco tiene una serie de cuadros coloreados asociados con él. Cada cuadro coloreado representa una propiedad de unión diferente y la fuerza de unión viene indicada mediante el tamaño del cuadro y el número de signos. Dentro de la serie de cuadro coloreado para cualquier antipsicótico concreto, los cuadros más grandes con más signos “+”(colocados a la izquierda) indican una afinidad de unión más fuerte, mientras que los cuadros más pequeños con menos signos “+”(colocados a la derecha) representan una afinidad de unión más débil. Las series de cuadrados asociados con cada fármaco están dispuestas de modo que el tamaño y situación de un cuadro reflejan la potencia de unión de un receptor específico. La línea punteada vertical pasa a través del cuadro de unión al receptor dopamina 2 (D2), con las propiedades de unión que son más potentes que D2 a la izquierda y las que son menos potentes que D2 a la derecha. Todas las propiedades de unión se basan en los valores medios de los datos Ki (afinidad de unión) publicados (http://pdsp.med.unc.edu). La representación semicuantitativa empleada a lo largo de este capítulo ofrece una rápida referencia visual del nivel de potencia de unión de un fármaco concreto a un receptor especifico. También permite una fácil comparación de las propiedades de unión de un fármaco con las de otros antipsicóticos atípicos.

¿Qué define a un antipsicótico como “convencional”?

Estos fármacos son llamados comúnmente antipsicóticos convencionales, y también en algunas ocasiones clásicos o típicos.

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Antagonistas D2. Los antipsicóticos convencionales, también llamados típicos o de primera generación, comparten la propiedad farmacológica de ser antagonistas D2, la cual no solo es responsable de su eficacia antipsicótica sino también de otros muchos efectos secundarios. Aquí se muestra mediante un gráfico esta acción farmacológica aislada.

El antagonismo del receptor D2 define a un antipsicótico como convencional

En los años 70 se descubrió que la clave que explicaba la propiedad antipsicótica de todos los “neurolépticos” era su capacidad para bloquear los receptores D2 de la dopamina. Esta acción ha demostrado ser responsable no solo de su eficacia antipsicótica sino también de la mayoría de sus efectos secundarios incluida la “neurolepsis”.

Vía mesolímbica y antagonistas D2. En la esquizofrenia no tratada, se supone que la vía mesolímbica dopaminérgica está hiperactivada, indicado aquí por la vía coloreada en rojo y el exceso de dopamina en la sinapsis. Esto conduce a síntomas positivos tales como delirios y alucinaciones. La administración de un antagonista D2, un antipsicótico convencional, bloquea la dopamina impidiendo su unión al receptor D2, lo cual reduce la hiperactividad en esta vía y en consecuencia los síntomas positivos.

Todos los antipsicóticos conocidos se unen al receptor de dopamina 2, y es el grado de unión lo que determina la experimentación de efectos terapéuticos y/o de efectos secundarlos. Para la mayoría de los antipsicóticos convencionales, el grado de unión al receptor D2 en la vía mesolímbica necesario para los efectos antipsicóticos se sitúa entorno al 80%, mientras que una ocupación del receptor D2 superior al 80% en el estriado dorsal se asocia con efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y en la pituitaria se asocia con hiperprolactinemia. Para los antipsicóticos convencionales (es decir, antagonistas D2 puros) se asume un bloqueo del mismo número de receptores D2 en todas las áreas del cerebro. Así, existe un estrecho margen entre el umbral para la eficacia antipsicótica y el umbral para efectos secundarios en términos de unión a D2.

Neurolepsis

Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no solo median los síntomas positivos de la psicosis sino también el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que el nucleus accumbens es considerado el “centro del placer” del cerebro. Si los receptores D2 son estimulados en algunas partes de la vía mesolímbica, esto puede afectar a la experiencia de placer. Por tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los síntomas positivos sino también los mecanismos de recompensa, dejando a los pacientes apáticos, anhedónicos, faltos de motivación, y con interés reducido por actividades de ocio e interacción social. El cierre casi total de la vía dopaminérgica mesolímbica necesaria para mejorar los síntomas positivos de la psicosis podría contribuir al empeoramiento de la anhedonia, apatía y síntomas negativos; esto podría ser una explicación parcial de la alta incidencia del tabaquismo y del abuso de drogas en la esquizofrenia.

Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2 en la vía dopaminérgica mesocortical, y puede causar o empeorar los síntomas negativos y cognitivos, incluso aunque la densidad de receptores D2 en el córtex sea mucho menor que en otras áreas del cerebro. Los antipsicóticos pueden producir una alteración conductual que se conoce en ocasiones como elsíndrome deficitario inducido por neurolépticos porque se parece mucho a los síntomas negativos producidos por la propia esquizofrenia y recuerda a la “neurolepsis” observada en animales.

En la esquizofrenia no tratada, las vías dopaminérgicas mesocorticales al cortex prefrontal dorsolateral y prefrontral ventromedial se suponen que están hipoactivas, indicado aquí con el color azul. Esta hipoactividad está relacionada con los síntomas cognitivos (en el dorsolateral), negativos (en ambos), y afectivos (ventromedial) de la esquizofrenia. La administración de antagonistas D2 podría reducir aún más esa actividad en esta vía y, por tanto, no solo no mejorar sino empeorar estos síntomas.

Síntomas extrapiramldales (SEP) y disquinesia tardía

Cuando un número sustancial de receptores D2 son bloqueados en la vía dopaminérgica nigroestriatal, se producen trastornos del movimiento que pueden parecer muy similares a los de la enfermedad de Parkinson, por lo que a veces también se los llama parkinsonismo inducido por medicación. Además, como la vía nigroestriatal forma parte de sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos secundarios asociados con el bloqueo de los receptores Dt en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados síntomas extrapiramidales o SEP.

Vía dopaminérgica nigroestriatal y antagonistas D2. La vía dopaminérgica nigroestriatal no está en teoría afectada en la esquizofrenia, aquí representada con un haz morado. Sin embargo, el bloqueo de los receptores D2, como ocurre con los antipsicóticos convencionales, impide que la dopamina se una en esa localización y puede ocasionar efectos secundarios motores que son a menudo denominados de forma genérica síntomas extrapiramidales (SEP).

Disquinesia tardía. El bloqueo a largo plazo (crónico) de los receptores D2 en la vía dopaminérgica nigroestriatal puede ocasionar una regulación al alza de esos receptores, lo cual puede conducir a una situación motora de hiperquinesia conocida como disquinesia tardía, caracterizada por movimientos faciales y linguales (p. ej., profusiones linguales, muecas, movimientos de masticación) así como movimientos rápidos o espasmódicos de los miembros. Esta regulación al alza puede ser una consecuencia de un intento inútil por parte de la neurona de superar el bloqueo de los receptores dopaminérgicos inducido por los medicamentos.

Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen tratamiento con antipsicóticos convencionales desarrollan disquinesia tardía cada año (es decir, un 25% de los pacientes a los cinco años), una perspectiva no demasiado alentadora para una enfermedad de por vida que se inicia en alrededor de los veinte años. El riesgo de desarrollo de disquinesia tardía en sujetos ancianos llega a alcanzar el 25% dentro del primer año de exposición a antipsicóticos convencionales. Sin embargo, si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, la disquinesia puede revertir. Esto es teóricamente debido a un “reajuste” de estos receptores por un descenso en el número o sensibilidad de los D2 en la vía nigroestriatal debido a que la medicación que había estado bloqueándolos es retirada. Sin embargo, después de mucho tiempo de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pueden volver a la normalidad, incluso cuando los antipsicóticos convencionales se emplean de forma discontinua. Esto lleva a una disquinesia tardía irreversible, que persiste independientemente de que los antipsicóticos sean o no administrados.


¿Hay alguna forma de prever qué pacientes sufrirán disquinesia tardía después del tratamiento crónico con antipsicóticos?

Los pacientes que desarrollan síntomas extrapiramidales de forma precoz durante el tratamiento pueden tener hasta dos veces más probabilidades de desarrollar disquinesia tardía si el tratamiento con el antipsicótico convencional se continua de forma crónica. Genotipos específicos de receptores de dopamina pueden conferir importantes factores de riesgo genético de desarrollar disquinesia tardía con el tratamiento con un antipsicótico convencional.

Una complicación rara, aunque potencialmente fatal, denominada “síndrome maligno neuroléptico”, asociada a rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e incluso muerte, y posiblemente relacionada en parte con el bloqueo del receptor D2 en la vía nigroestriatal, también puede ocurrir con agentes antipsicóticos convencionales.

Elevación de la prolactina

La vía dopaminérgica tuberoinfundibular, que se proyecta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, es, teóricamente, “normal” en la esquizofrenia no tratada. Los antagonistas de los receptores D2 reducen la actividad en esta vía impidiendo la unión de la dopamina a los receptores D2. Esto ocasiona que se eleven los niveles de prolactina, lo que se asocia con efectos secundarios como galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (menstruación irregular).

La hiperprolactinemia puede, sobre todo en mujeres, interferir con la fertilidad. Podría también llevar a una desmineralización ósea más rápida, especialmente en mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento de sustitución estrogénica. Otros problemas asociados con niveles elevados de la prolactina son la disfunción sexual y el aumento de peso, aunque el papel de la prolactina a la hora de producir estos problemas no esta claro.

Las propiedades de bloqueo colinérgico muscarínico de los antipsicóticos convencionales

Además de bloquear los receptores D2 en todas las vías dopaminérgicas, los antipsicóticos convencionales tienen otras importantes propiedades farmacológicas.

El icono representa un antipsicótico convencional. Los antipsicóticos convencionales tienen propiedades derivadas de su antagonismo dopaminérgico D2. Los perfiles de receptores difieren para cada agente, contribuyendo a perfiles divergentes de efectos secundarios. Sin embargo, algunas características importantes que múltiples agentes comparten son la capacidad de bloquear los receptores colinérgicos muscarínicos, los histaminérgicos H, y/o los a, adrenérgicos.

Esto puede causar efectos secundarios no deseables tales como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento y enlentecimiento cognitivo.

Efectos secundarios por el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos. En este diagrama el icono del antipsicótico convencional se muestra con su porción M1 anticolinérgica antimuscarínica insertada en los receptores de acetilcolina, causando los efectos secundarios de estreñimiento, visión borrosa, sequedad bucal y somnolencia.

¿Cómo el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos reduce los SEP causados por el bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal?

Este efecto parece estar basado en el hecho de que la dopamina y la acetilcolina tienen una relación recíproca entre sí en la vía nigroestriatal. Las neuronas dopaminérgicas de la vía dopaminérgica nigroestriatal hacen conexiones postsinápticas con las neuronas colinérgicas. La dopamina normalmente inhibe la liberación de acetilcolina en las neuronas colinérgicas postsinápticas de la vía nigroestriatal, suprimiendo así la actividad de la acetilcolina allí. Si la dopamina no puede seguir suprimiendo la liberación de acetilcolina porque los receptores dopaminérgicos están siendo bloqueados por un antipsicótico convencional, entonces la acetilcolina se hace más activa.

Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos. Por otra parte, los efectos del bloqueo D2 en la vía nigroestriatal también pueden mitigarse coadministrando un agente con propiedades anticolinérgicas. Esto ha conducido a la estrategia habitual de administrar agentes anticolinérgicos junto con antipsicóticos convencionales para reducir los SEP. Desafortunadamente, este uso concomitante de agentes anticolinérgicos no ha eliminado ni reducido el riesgo de los antipsicóticos convencionales de producir disquinesia tardía. Además, esto ocasiona los bien conocidos efectos secundarios de los agentes anticolinérgicos, tales como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria y disfunción cognitiva.

La dopamina y la acetilcolina tienen una interacción recíproca en la vía dopaminérglca nigroestriatal. Las neuronas dopaminérgicas realizan aquí sus conexiones con la dendrita de una neurona colinèrgica. Normalmente, la dopamina suprime la actividad de la acetilcolina (no se libera acetilcolina del axón colinèrgico situado a la derecha).

La figura muestra lo que ocurre con la actividad de la acetilcolina cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados. Dado que la dopamina normalmente suprime la actividad de la acetilcolina, el suprimir la inhibición dopaminérgica ocasiona un incremento en la actividad de esta. Así, si los receptores dopaminérgicos son bloqueados en los receptores D2 de la dendrita colinèrgica de la izquierda, la acetilcolina llega a estar mucho más activa, con una liberación incrementada en el axón de la derecha. Esto se asocia con la producción de síntomas extrapiramidales (SEP). El mecanismo farmacológico de los SEP parece ser, por tanto, un relativo déficit de dopamina y un relativo exceso de acetilcolina.

Antagonismo D2 y agentes anticolinérgicos. Una compensación de la hiperactividad que ocurre cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados es el bloqueo de los receptores de acetilcolina con un agente anticolinérgico (los receptores M1 son bloqueados por un anticolinérgico situado a la derecha de la figura). Por tanto, los anticolinérgicos vencen el exceso de actividad de la acetilcolina causado por la supresión de la inhibición dopaminérgica cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados porantipsicóticos convencionales. Esto significa que se reducen los síntomas extrapiramidales (SEP).

Otras propiedades farmacológicas de los medicamentos antipsicóticos

Además, hay otras propiedades farmacológicas asociadas con los medicamentos antipsicóticos. Estas incluyen, generalmente, el no deseado bloqueo de los receptores de histamina H1, que causa ganancia de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los receptores aradrenérgicos que causa problemas cardiovasculares tales como hipotensión ortostática y somnolencia.

Los antipsicóticos convencionales difieren de alguna forma en sus perfiles de efectos secundarios incluso aunque no lleguen a diferir en sus perfiles de efectos terapéuticos. Por ello, algunos antipsicóticos son más sedantes que otros, otros pueden tener mayor capacidad de producir efectos secundarios cardiovasculares que otros, y algunos producen más SEP que otros. Una forma de subclasificar los antipsicóticos convencionales es “baja potencia” frente a “alta potencia”, los agentes de baja potencia tienen mayores propiedades anticolinérgicas, antihistamínicas y antagonistas, que los agentes de alta potencia, y probablemente por eso sean más sedantes en general.

Antipsicóticos Atípicos

¿Qué define a un antipsicótico como “atípico”?

Desde una perspectiva clínica, el “antipsicótico atípico” se define en parte por las propiedades clínicas “atípicas” que distinguen estos medicamentos de los antipsicóticos convencionales. Los antipsicóticos atípicos tienen acciones antipsicóticos equivalentes pero síntomas extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los convencionales. Por tanto, son “atípicos” respecto a lo que se espera de un antipsicótico clásico, convencional, de primera generación. Dado que casi todos los agentes con este perfil atípico llegaron tras la introducción de clozapina, a veces reciben el nombre de antipsicóticos de segunda generación.

Desde una perspectiva farmacológica, lo que hace “atípicos” a los antipsicóticos atípicos ha sido a menudo atribuido a la unión del antagonismo D2 al antagonismo 5HT2A serotoninérgico.

Síntesis de la serotonina y terminación de la acción

La serotonina 5-hidroxitriptamina o 5HT es producida a partir de enzimas tras el transporte del aminoácido precursor triptófano dentro de la neurona de serotonina. El transportador de triptófano es distinto del de la serotonina. Una vez transportado dentro de la neurona serotoninérgica, el triptófano es transformado por la enzima triptófano hidroxilasa (TRY-OH) en 5-hidroxitriptófano (5HTP), el cual es convertido entonces por la enzima aminoácido aromática decarboxilasa (AAADC) en 5HT. La serotonina es transportada a vesículas sinápticas posteriormente a través del transportador vesicular monoamina (VMAT2), donde permanece hasta ser liberada por un impulso neuronal.

La acción de la serotonina (5HT) es terminada por las enzimas monoaminaoxldasa A (MAO A) y B (MAO B) fuera de la neurona y por la MAO B dentro de la neurona cuando está presente en concentraciones elevadas. Estas enzimas transforman la serotonina en un metabolito Inactivo. También hay un transporte selectivo presináptico para la serotonina, llamado transportador de serotonina o SERT, que lleva a la serotonina fuera de la sinapsis de vuelta a la neurona presináptica.

Receptores 5HT2A

La clave para comprender por qué determinados antipsicóticos son atípicos reside en la comprensión de la farmacología de los receptores 5HT2A, y la relevancia de lo que ocurre cuando son bloqueados por los antipsicóticos atípicos.

Los receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de dopamina:

  1. La serotonina es liberada en el córtex y se une a receptores 5HT2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas, provocando la activación de esas neuronas.
  2. La activación las neuronas piramidales glutamatérgicas da lugar a una liberación de glutamato en el tallo cerebral, que a su vez estimula la liberación de GABA. GABA se une a las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la substantio nigra al estriado, inhibiendo la liberación de dopamina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica).

Los receptores 5HT2A son frenos para la liberación de dopamina en el estriado

La estimulación de 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por la serotonina hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina posterior en el estriado. Lo hace mediante estimulación de la liberación de glutamato en el tallo cerebral que activa la liberación de GABA inhibitorio, y así queda inhibida la liberación de dopamina desde las neuronas en el estriado.

El antagonismo 5HT2A corta el cable del freno

El antagonismo 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por un antipsicótico atípico interfiere con la acción de freno de la serotonina sobre la liberación de dopamina vía receptores 5HT1A.

El bloqueo de receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina:

  1. Si los receptores 5HT2A de las neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, estas neuronas no pueden ser activadas por la liberación de serotonina en el córtex (indicado por el borde punteado de la neurona glutamatérgica).
  2. Si el glutamato no es liberado desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y a su vez no se puede inhibir la liberación de dopamina desde la substantio nigra al estriado.

Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro también suponen un freno para la liberación de dopamina en el estriado

Las neuronas de serotonina cuyos cuerpos celulares en el rafe mesencefálico podrían inervar las neuronas de dopamina del nigrostriado tanto a nivel de los cuerpos celulares neuronales dopaminérgicos en la substantia nigra, como en los terminales axónicos neuronales dopaminérgicos en el estriado.

La estimulación de los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado reduce la liberación de dopamina:

  1. En el estriado, las proyecciones serotoninérgicas hacen la sinapsis directamente con neuronas dopaminérgicas e indirectamente vía neuronas GABAérgicas. En las neuronas GABAérgicas, la unión de serotonina a receptores 5HT2A desinhibe la liberación de GABA, que a su vez reduce la liberación de dopamina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica). De modo similar, cuando la serotonina se une a receptores 5HT2A directamente en neuronas dopaminérgicas, esto provoca una reducción de la liberación de dopamina.
  2. La serotonina también puede reducir la liberación de dopamina en el estriado mediante la unión de 5HT2A en el tallo cerebral. Es decir, la serotonina liberada en el núcleo del rafe se une a receptores 5HT2A en las interneuronas GABAérgicas. Esto hace que se libere GABA en las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra, inhibiendo así la liberación de dopamina en el estriado (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica).

El bloqueo de los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado aumenta la liberación de dopamina:

  1. Si los receptores 5HT2A de las interneuronas GABAérgicas del estriado son bloqueados, la serotonina no es capaz de estimular estos receptores para provocar liberación de GABA (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABAérgica). Así, GABA es Incapaz de inhibir la liberación de dopamina. Igualmente, el bloqueo de los receptores 5HT2A directamente en las neuronas dopaminérgicas del estriado impide la inhibición de liberación de dopamina, aumentando así la dopamina del estriado.
  2. En el tallo cerebral, el bloqueo de los receptores 5HT2A en las interneuronas GABAérgicas impide la liberación de GABA en las neuronas dopaminérgicas de la substontia nigra (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABAérgica). Así, la dopamina puede ser liberada al estriado.

El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico sea atípico: SEP reducidos

Normalmente, el 5HT inhibe la liberación de dopamina (DA):

(A). La DA es liberada porque no hay 5HT que lo impida. Específicamente, no hay presencia de 5HT en este receptor 5HT2A en la neurona DA nigroestriatal.

(B). La liberación de DA es Inhibida por el 5HT en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Cuando el 5HT ocupa su receptor 5HT2A en la neurona DA (círculo inferior rojo), esto inhibe la liberación de DA, de modo que no hay DA en la sinapsis (círculo rojo superior).

En el recuadro A los receptores D2 postsinápticos son bloqueados por un antagonista de serotonina dopamina (ASD) en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Esto muestra qué ocurriría si solo estuviese activa la acción de bloqueo D2 de un antipsicótico atípico, a saber, el fármaco se uniría tan solo a los receptores D2 postsinápticos y los bloquearía. Por el contrario, el recuadro B muestra la acción dual de los antagonistas ASD, por la cual tanto los receptores D, como los 5HT2A son bloqueados. Lo interesante es que la segunda acción del antagonismo 5HT2A de hecho revierte la primera acción resultante de bloqueo de D2. Esto ocurre porque, cuando la serotonina no la inhibe, la dopamina es liberada. Otra expresión para esto es desinhibición. Por tanto, bloquear un receptor 5HT2A desinhibe la neurona dopaminérgica ocasionando que la dopamina salga de esta. En consecuencia, la DA compite con el ASD por el receptor D2 y remite ¡a inhibición. De esta forma el bloqueo D2 es revertido y los ASDs producen pocos o ningún SEP o disquinesia tardía.

El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico: hiperprolactinemia baja

¿Cómo reducen la hiperprolactinemia las acciones antagonistas de 5HT2A? La serotonina y la dopamina tienen roles recíprocos en la regulación de la secreción de prolactina de las células lactotropas de la pituitaria. Es decir, la dopamina inhibe la liberación de prolactina a través dela estimulación de los receptores D2 , mientras que la serotonina promueve la liberación de prolactina a través de la estimulación de los receptores 5FIT2A.

La dopamina inhibe la liberación de prolactina en las células lactotropas de la glándula pituitaria cuando se une a los receptores D2 (círculo rojo).

Los fármacos antipsicóticos convencionales son antagonistas D2 y, por tanto, se oponen al papel inhibitorio de la dopamina sobre la liberación de prolactina desde las células lactotropas de la pituitaria. Por eso estos fármacos incrementan los niveles de prolactina (círculo rojo).

La serotonina (5HT) estimula la liberación de prolactina desde las células lactotropas de la glándula pituitaria cuando se une a los receptores 5HT2A (círculo rojo). Así, la serotonina y la dopamina tienen una acción reciproca sobre la regulación de liberación de prolactina.

El antagonismo 5HT2A revierte la propiedad del antagonismo D2 de incrementar la secreción de prolactina. Dado que la dopamina y la serotonina tienen papeles recíprocos, una anula a la otra. Por eso la estimulación de los receptores 5HT2A revierte el efecto de estimular los receptores D2. Lo mismo ocurre a la inversa: el bloqueo de los receptores 5HT2A mostrado aquí revierte el efecto del bloqueo de los receptores D2 .

El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico: acciones antipsicóticas comparables

¿Por qué el antagonismo de 5HT2A no revierte las acciones antipsicóticas? Aunque un antipsicótico convencional solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través de los receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicóticos atípicos, con sus propiedades antagonistas de 5HT2A, tienen acciones netas mucho más complejas sobre la actividad de la dopamina, dado que no solo disminuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino que también incrementan su liberación y, por tanto, la actividad dopaminérgica al estimular indirectamente los receptores de dopamina.

Estas acciones parecen ser muy diferentes en las distintas partes del cerebro:

  • Vía dopaminérgica nigroestriatal. Hay suficiente liberación de dopamina por parte de los antipsicóticos atípicos como para revertir, en parte, las acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia.
  • Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. Hay suficiente liberación de dopamina por parte de los antipsicóticos atípicos como para revertir, en parte, las acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia.
  • Vía dopaminérgica mesolímbica, Las acciones antipsicóticas de los atípicos son tan sólidas como las de los convencionales, presumiblemente debido a diferencias regionales en la forma en que los receptores 5HT2A pueden ejercer o no ejercer control sobre la liberación de dopamina.

El truco está en explotar estos mecanismos farmacológicos con diferencias regionales para lograr los mejores resultados clínicos. El bloqueo simultáneo de los receptores D2 y 5HT2A puede conllevar de manera fortuita un bloqueo neto de cantidades distintas de receptores D2 en diferentes áreas del cerebro al mismo tiempo ¡con un único fármaco!.

La constitución de una ventana terapéutica

Una forma de mostrar este fenómeno de las diferentes acciones clínicas de los antipsicóticos consiste en contrastar lo que ocurre con la unión de dopamina D2 en el estriado cuando se administra un antagonista D2 puro frente a lo que ocurre cuando se administra un antipsicótico atípico que combina una potencia de bloqueo de receptores 5HT2A igual o mayor con antagonismo D2.

Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos. Todos los antipsicóticos conocidos se unen al receptor de dopamina 2, y el grado de unión determina la experimentación de efectos terapéuticos y/o efectos secundarios. Para la mayoría de los antipsicóticos atípicos, es necesaria una ocupación del receptor D2 por encima del 80% en la vía mesolímbica para obtener efectos terapéuticos; en el estriado dorsal, una ocupación del receptor D2 superior al 80% en el estriado dorsal se asocia a efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y una ocupación superior al 80% en la pituitaria se asocia a hiperprolactinemia. Para los antipsicóticos convencionales (es decir, antagonistas D2 puros) se asume que se bloquea el mismo número de receptores D2 en todas las áreas cerebrales. Sin embargo, las propiedades 5HT2A y 5HT1A de los antipsicóticos atípicos pueden presumiblemente reducir la cantidad de antagonismo D2 en el estriado dorsal y en la pituitaria, aunque no en el área límbica; así, puede haber una mayor ocupación de receptores D2 en el área límbica del nucleus accumbens (no demostrado), quizá hasta un 80%, mientras que los receptores D2 nigroestriatales o de la pituitaria solo tienen una ocupación del 60% debido a las propiedades 5HT2A y 5HT1A de los antipsicóticos atípicos.

Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos típicos. Todos los antipsicóticos conocidos se unen al receptor de dopamina 2, y es el grado de unión lo que determina la experimentación de efectos terapéuticos y/o de efectos secundarlos. Para la mayoría de los antipsicóticos convencionales, el grado de unión al receptor D2 en la vía mesolímbica necesario para los efectos antipsicóticos se sitúa entorno al 80%, mientras que una ocupación del receptor D2 superior al 80% en el estriado dorsal se asocia con efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y en la pituitaria se asocia con hiperprolactinemia. Para los antipsicóticos convencionales (es decir, antagonistas D2 puros) se asume un bloqueo del mismo número de receptores D2 en todas las áreas del cerebro. Así, existe un estrecho margen entre el umbral para la eficacia antipsicótica y el umbral para efectos secundarios en términos de unión a D2.

Unión a 5HT2A mediante antipsicóticos atípicos. Aquí se muestra una representación gráfica de los perfiles de unión de los antipsicóticos atípicos. Cada cuadro de color representa una propiedad de unión diferente, y el tamaño y la situación del cuadro refleja la potencia de unión de la propiedad (es decir, el tamaño indica la potencia relativa a una escala Ki estándar, mientras que la posición refleja la potencia relativa a las otras propiedades de unión de ese fármaco). La línea punteada vertical corta a través del cuadro de unión del receptor D2, con las propiedades de unión que son más potentes que las de D2 en la izquierda y las que son menos potentes que D2 en la derecha. Es interesante observar que la unión a D2 no es la propiedad más potente en ninguno de los antipsicóticos atípicos.

  • (A) Las “pinas” (dozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina) se unen con mucha más potencia al receptor 5HT2A que al receptor D2.
  • B) Las “donas” (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) también se unen con más potencia al receptor 5HT2A que al receptor D2, o muestran potencia similar en ambos receptores.
  • (C) Aripiprazol y caripracina se unen con más potencia al receptor D2 que a 5HT2A, mientras que brexpiprazol tiene similar potencia en ambos receptores.

Todos los antipsicóticos atípicos difieren en su afinidad por distintos receptores del sistema nervioso central y en la potencia sobre diferentes acciones. Teniendo en cuenta similitudes y diferencias se pueden agrupar en distintas categorías. Stephen Stahl los divide en “PINAS”, “DONAS”, “PIP” y “RIP”. Estudia las propiedades farmacodinámicas de cada droga en forma de hileras donde se ubican las distintas afinidades de cada droga por cada receptor en un ranking. Para comprender las acciones, se ubica en posición central y como referente la pareja droga – D2. Hacia la izquierda se ubican todos los otros receptores por los cuales la droga tiene mayor apetencia aún, en un orden creciente. Hacia la derecha, las uniones con afinidad más débil, en orden decreciente. Las “PINAS” y las “DONAS” tienen, como buenas moléculas atípicas, mayor afinidad por los receptores 5HT2A que por D2. Sin embargo, con los “PIP” y el “RIP” ocurre lo contrario. Su afinidad por 5HT2A es débil. Esto implica que su atipicidad depende de otras características y es que son afines al receptor 5HT1A y agonistas parciales de D2.

El agonismo parcial 5HT1A también puede hacer que un antipsicótico sea atípico

Para comprender cómo el agonismo parcial 5HT1A también puede reducir los SEP, es importante entender cómo funcionan los receptores 5HT1A en diversas partes del cerebro y cómo pueden regular la liberación de dopamina en el estriado.

Los receptores postsinápticos 5HT1A en el córtex prefrontal son aceleradores para la liberación de dopamina en el estriado

Si la estimulación de 5HT2A es el “freno” que detiene la posterior liberación de dopamina….

Los receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de dopamina:

  1. La serotonina es liberada en el córtex y se une a receptores 5HT2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas, provocando la activación de esas neuronas.
  2. La activación las neuronas piramidales glutamatérgicas da lugar a una liberación de glutamato en el tallo cerebral, que a su vez estimula la liberación de GABA. GABA se une a las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la substantio nigra al estriado, inhibiendo la liberación de dopamina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica).

… y el antagonismo 5HT2A “corta el cable del freno”, reforzando la liberación de dopamina.

El bloqueo de receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina:

  1. Si los receptores 5HT2A de las neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, estas neuronas no pueden ser activadas por la liberación de serotonina en el córtex (indicado por el borde punteado de la neurona glutamatérgica).
  2. Si el glutamato no es liberado desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y a su vez no se puede inhibir la liberación de dopamina desde la substantio nigra al estriado.

¿Cuál es el acelerador para la posterior liberación de dopamina en el estriado? La respuesta es los receptores postsinápticos 5HT1A.

La estimulación del receptor 5HT1A cortical aumenta la liberación de dopamina. Las proyecciones de serotonina desde el núcleo del rafe al córtex también realizan conexiones axoaxónicas con las neuronas piramidales glutamatérgicas.

  1. La serotonina liberada en estas sinapsis puede unirse a receptores 5HT1A, lo que produce una inhibición de la neurona glutamatérgica (indicado mediante el borde punteado de la neurona glutamatérgica).
  2. Si no hay liberación de glutamato desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y no es posible inhibir la liberación de dopamina desde la substantia nigra al estriado. Así, la estimulación del receptor cortical 5HT1A es funcionalmente análoga al bloqueo del receptor 5HT2A cortical, en cuanto que ambas dan lugar a un aumento de la liberación de dopamina en el estriado.

Las neuronas dopaminérgicas son así desinhibidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista 5HT2A. Esto teóricamente provoca la liberación de dopamina en el estriado y mitiga así los SEP.

Los receptores 5HT2A presinápticos del rafe también son aceleradores de la liberación de dopamina en el estriado

Los receptores 5HT1A no solo pueden ser postsinápticos a lo largo del cerebro, sino que también pueden serlo en las dendritas y cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesencefálico.

  • (A) Los receptores presinápticos 5HT1A son autorreceptores localizados en el cuerpo celular y las dendritas, denominándose, por tanto, autorreceptores somarodendríticos.
  • (B) Cuando la serotonina (5HT) se une a los receptores 5HT1A, provoca un corte en el flujo neuronal del 5HT, representado aquí como una disminución de la actividad eléctrica y una reducción en la liberación de 5HT en la sinapsis de la derecha.

Algunos, no todos, antipsicóticos atípicos tienen potentes propiedades de agonistas parciales de receptor 5HT1A. En particular, los dos pips y un rip, concretamente aripiprazol y los antipsicóticos experimentales brexpiprazol y caripracina, tienen acciones de agonista parcial de 5HT1A no solo más potentes que sus acciones antagonista de 5HT2A, sino comparables a sus acciones de antagonista D2 . Además, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista parcial de 5HT1A clínicamente relevantes en potencia están presentes para unas pocas pinas (especialmente clozapina y quetiapina) y algunas de las donas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasidona), cuyas propiedades de unión situadas más a la izquierda son relativamente más potentes y potencialmente más relevante a nivel clínico también a niveles de dosis antipsicóticos.

Unión a 5HT1A mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A). La clozapina y la quetiapina, se unen con más potencia al receptor 5HT1A que al receptor D2, mientras que la asenapina se une con menor potencia al receptor 5HT1A y la olanzapina no se une en absoluto.
  • (B) Las “donas” (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) también se unen con menor potencia al receptor 5HT1A que al receptor D2.
  • (C) El aripiprazol, el brexpiprazol y la caripracina tienen similar potencia de unión a los receptores D2 y 5HT1A. La unión a 5HT1A es en realidad la propiedad más potente del brexpiprazol.

La mayor liberación de dopamina en el estriado y la mayor reducción de SEP se puede dar cuando levantamos el pie del freno y pisamos el acelerador

Si bloquear los receptores 5HT2A es como quitar el pie del freno, y si estimular los receptores 5HT1A es como pisar el acelerador, esto podría servir para explicar por qué estas acciones que liberan dopamina desde el estriado podrían sumarse la una a la otra. También podría explicar por qué los antipsicóticos atípicos con antagonismo 5HT2A potente o propiedades de agonistas/agonistas parciales de 5HT1A potentes , o con ambas acciones, tienen una incidencia reducida de SEP. Así, tanto cualquiera de las dos acciones farmacológicas aisladas o ambas acciones juntas podrían contribuir a los perfiles antipsicóticos atípicos de ciertos fármacos antipsicóticos atípicos específicos.

Receptores 5HT1B/D

Los receptores presinápticos de 5HT son autorreceptores que detectan la presencia de 5HT ocasionando un corte en la liberación de 5HT y del flujo neuronal de 5HT.

  • (A) Los receptores 5HT1B/D presinápticos son autorreceptores localizados en el terminal axónico presináptico. Actúan detectando la presencia de serotonina (5HT) en la sinapsis causando un cierre de la liberación de 5HT.
  • (B) Cuando se acumula 5HT en la sinapsis (A), está disponible para unirse al autorreceptor, que entonces inhibe la liberación de serotonina.

Unión a 5HT1B/D mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) La clozapina, la olanzapina, y la asenapina se unen con relativa debilidad al receptor 5HT1B, mientras que la quetiapina y la asenapina se unen al receptor 5HT1D.
  • (B) La risperidona, paliperidona, ziprasidona e iloperidona tienen cierta afinidad por los receptores 5HT1B y 5HT1D. En particular, la ziprasidona se une con más potencia al receptor 5HT1B que al receptor D2. La lurasidona no se une a 5HT1B/D.
  • (C) El aripiprazol y el brexpiprazol se unen débilmente al receptor 5HT1B; el aripiprazol también se une al receptor 5HT1D; la caripracma no se une a 5HT1B/D.

Receptores 5HT2C

  • Los receptores 5HT2C son postsinápticos.
  • Regulan la liberación de dopamina y de norepinefrina.
  • La estimulación de receptores 5HT2C es un acercamiento experimental a un antipsicótico novedoso, ya que este suprime la liberación de dopamina, curiosamente más desde la vía mesolímbica que desde la nigroestriatal (propiedades antipsicoticas sin SEP).
  • El bloqueo de receptores 5HT2C en interneuronas GABA estimula la liberación de dopamina y norepinefrina en el córtex prefrontal (propiedades procognitivas y antidepresivas).

Unión a 5HT2C mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) Todas las “pinas” (clozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina) se unen con más potencia al receptor 5HT2C que a D2.
  • (B) Todas las “donas” (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) tienen mayor afinidad al receptor 5HT2C, aunque ninguna tiene más potencia que en el receptor D2.
  • (C) El aripiprazol, el brexpiprazol y la caripracina tienen una afinidad relativamente débil al receptor 5HT2C.

Receptores 5HT3

  • Los receptores 5HT3 son postsinápticos.
  • Regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas áreas cerebrales que a su vez regulan la liberación de una serie de neurotransmisores, desde la propia serotonina hasta acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina.
  • Los receptores 5HT3 participan en el vómito de procedencia central y posiblemente en las náuseas.
  • Los receptores 5HT3 periféricos del intestino regulan la motilidad intestinal.
  • El bloqueo de los receptores 5HT3 en la zona de activación quimiorreceptora del tallo cerebral es una estrategia terapéutica establecida para paliar las náuseas y el vómito provocado por la quimioterapia en el tratamiento del cáncer.
  • El bloqueo de los receptores 5HT3 en las interneuronas GABA incrementa la liberación de serotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e histamina en el córtex.
  • Supone una novedosa estrategia para un agente antidepresivo y procognitivo.

Receptores 5HT6

  • Los receptores 5HT6 son postsinápticos.
  • Podrían ser reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de los procesos cognitivos.
  • El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos en animales.
  • Los antagonistas 5HT6 han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los síntomas cognitivos de esquizofrenia cuando se añaden a un antipsicótico atípico.

Receptores 5HT7

  • Los receptores 5HT7 son postsinápticos.
  • Importantes reguladores de la liberación de serotonina. Cuando son bloqueados, la liberación de serotonina queda desinhibida, especialmente cuando el antagonismo 5HT7 es combinado con inhibición de recaptación de serotonina (acciones antidepresivas).
  • Se cree que los nuevos antagonistas selectivos 5HT7 serían reguladores del ritmo circadiano, del sueño y del humor, a partir de ensayos en animales.
  • La estimulación de receptores 5HT7 de las interneuronas GABA en el córtex prefrontal inhibe la liberación de glutamato en las neuronas piramidales.
  • El bloqueo de receptores 5HT7 de las interneuronas GABA en el córtex prefrontal aumenta la liberación de glutamato en las neuronas piramidales.

5HT6 y 5HT7 unión mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) La clozapina, la olanzapina y la asenapina se unen con más potencia al receptor 5HT6, mientras que la unión de la quetiapina a los receptores 5HT6 es relativamente débil. La clozapina, la quetiapina, y la asenapina tiene una mayor afinidad al receptor 5HT7 comparado con el receptor D2. La olanzapina también se une al receptor 5HT7, pero con una potencia relativamente débil.
  • (B) De las donas, solo la ziprasidona y la iloperidona se unen a 5HT6 y en ambos casos esta afinidad a 5HT6 es más débil que la del receptor D2. La risperidona, la paliperidona y la lurasidona tienen mayor afinidad al receptor 5HT7 que al receptor D2. La ziprasidona también tienen una unión relativamente potente al receptor 5HT7, aunque con menor afinidad que a los receptores D2.
  • (C) El aripiprazol y el brexpiprazol tienen una afinidad relativamente débil a los receptores 5HT6. El aripiprazol, el brexpiprazol y la caripracina se unen al receptor 5HT7, aunque ninguno con más potencia que al receptor D2.

El agonismo parcial D2 (DPA) hace que un antipsicótico sea atípico

Algunos antipsicóticos actúan estabilizando la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la acción de estimulación/agonista plena actuando como agonistas parciales en los receptores D2.

El agonismo pardal D2. Una tercera propiedad que puede hacer que un antipsicótico sea atípico es el agonismo parcial D2 (DPA). Estos agentes pueden estabilizar la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la plena estimulación. Permiten acciones antipsicóticas, sin síntomas extrapiramidales.

Espectro de neurotransmisión dopaminérgica. Explicación simplificada de las acciones sobre la dopamina.

  • (A) Los antipsicóticos convencionales se unen al receptor D2 de una forma “demasiado fría”; es decir, tienen potentes acciones antagonistas a la vez que evitan acciones agonistas y así pueden reducir los síntomas positivos de psicosis aunque también pueden causar síntomas extrapiramidales (SEP).
  • (B) Los agonistas del receptor D2, como la propia dopamina, son “demasiado calientes” y, por tanto, pueden dar lugar a síntomas positivos.
  • (C) Los agonistas parciales D2 se unen de una forma intermedia al receptor D2 y, por tanto, se sitúan en el “punto justo”, con acciones antipsicóticas, pero sin SEP.

Respuesta del receptor de dopamina.

  • Arriba. La dopamina es en si misma un agonista total y provoca una respuesta completa por parte del receptor
  • Centro. Los antipsicóticos convencionales son antagonistas totales y permiten poca o ninguna respuesta por parte del receptor
  • Abajo. Lo mismo ocurre con los antipsicóticos atípicos que son antagonistas de serotonina dopamina. Sin embargo los agonistas parciales D2 (DPAs) pueden activar la respuesta del receptor de dopamina parcialmente y dar lugar a un equilibrio entre el bloqueo y la estimulación de los receptores dopaminérgicos.

Espectro agonista y conformación del receptor. Esta figura es una representación de los cambios en la conformación de un receptor en respuesta a los agonistas totales versus agonistas parciales.

  • Izquierda. Con agonistas totales, la conformación del receptor es tal que hay una sólida señal de transducción a través del sistema de segundo mensajero acoplado a la proteina G de los receptores D2.
  • Centro. Los antagonistas, por otra parte, producen una conformación del receptor que no es capaz de transmitir ninguna señal
  • Derecha. Los agonistas parciales tales como los agonistas parciales de dopamina (DPA) producen un conformación tal que hay una cantidad intermedia de señal de transducción. Sin embargo, el agonista parcial no produce tanta señal de transducción como el agonista total.

Espectro de los agonistas parciales de la dopamina. Los agonistas parciales dopaminérgicos se distribuyen a lo largo de un espectro, donde algunos tienen acciones semejantes a un antagonista silencioso y otros a un agonista total, Los agentes con demasiada acción agonista pueden ser psicotomimétlcos y, por tanto, no efectivos como antipsicóticos. En cambio, los agonistas parciales próximos al extremo antagonista del espectro (como el aripripazol, la caripracina, el brexpiprazol, y no el bifeprunox) parecen tener perfiles favorables. La amisuipirida y la sulpirida pueden ser agonistas muy parciales, siendo su efecto clínico de agonista pardal más evidente a dosis más bajas.

Vínculos entre las propiedades de unión antipsicóticas y las acciones clínicas

Aunque las propiedades de antagonista/agonista parcial D2 pueden explicar la eficacia antipsicótica sobre los síntomas positivos así como muchos efectos secundarios de los antipsicóticos y las propiedades antagonistas 5HT2A, agonistas parciales de 5HT1A y antagonistas muscarínicos pueden explicar la propensión reducida a SEP o la elevación de prolactina de diversos antipsicóticos.

Acciones antidepresivas en la depresión bipolar y unipolar

Los antipsicóticos atípicos en realidad tienen una denominación imprecisa, ya que también tienen acciones antidepresivas solos y en combinación con otros antidepresivos.

Propiedades de unión de los antipsicóticos atípicos. Los antipsicóticos atípicos tienen algunas de las combinaciones de propiedades farmacológicas más complejas en psicofarmacología. Más allá del antagonismo de 5HT2A y D2, los agentes de esta clase interactúan con otros muchos subtipos de receptores para dopamina y serotonina y tienen efectos sobre otros sistemas neurotransmisores también. Algunas de estas múltiples propiedades farmacológicas puedes contribuir a los efectos terapéuticos de los antipsicóticos atípicos (por ej., efectos antidepresivos, antimaniacos y ansiolíticos), mientras que otros pueden contribuir a sus efectos secundarios (por ej. efectos hipnótico-sedantes y cardiometabólicos). No hay dos antipsicóticos atípicos con las mismas propiedades de unión, lo que probablemente ayuda a explicar por qué todos tienen propiedades clínicas diferenciadas.

Acciones antidepresivas de los antipsicóticos debido a las propiedades:

  • Agonista parcial 5HT1A
  • Antagonismo 5HT1B/D, 5HT2C, 5HT3 y 5HT7
  • Antagonismo α2: quetiapina, clozapina, risperidona y aripiprazol.
  • Inhibición recaptación de serotonina y norepinefrina:
    • Potente: quetiapina.
    • Débil: ziprasidona y zotepina.

Acciones antimaníacas

Todos los antipsicóticos son efectivos para la manía psicótica, pero los antipsicóticos atípicos parecen presentar una eficacia superior, o por lo menos una mayor documentación de eficacia, para manía no psicótica.

Acciones antimaníacas de los antipsicóticos debido a las propiedades:

  • Agonismo parcial D2
  • Agonismo parcial 5HT1A
  • Antagonismo D2
  • Antagonismo 5HT2A

Ejemplos: aripiprazol y caripracina

Acciones ansiolíticas

Un uso un tanto controvertido de los antipsicóticos atípicos es el aplicado al tratamiento de diversos trastornos de ansiedad. Algunos estudios apuntan a una eficacia de diversos antipsicóticos atípicos para trastorno de ansiedad generalizada y para reforzar otros agentes en otros trastornos de ansiedad, aunque quizá sea más controvertido su uso en trastorno de estrés postraumático (TEPT). Además, los efectos secundarios y las consideraciones relativas a costes, junto con la falta de aprobación normativa han pesado a la hora de restringir esta aplicación de los antipsicóticos atípicos. Es posible que las propiedades antihistamínicas y anticolinérgicas sedativas de algunos de estos agentes sean tranquilizadoras en algunos pacientes y que sean las responsables de la acción ansiolítica.

Acciones ansiolíticas de los antipsicóticos debido a las propiedades:

  • Antihistamínicas.
  • Anticolinérgicas.

La quetiapina tiene evidencia clínica de utilidad.

Acciones hipnótico-sedantes y sedantes

Ha habido un largo debate sobre si la sedación es una propiedad positiva o negativa para los antipsicóticos. La respuesta parece ser que la sedación es a la vez buena y mala. En algunos casos, particularmente para tratamiento a corto plazo, la sedación es un efecto terapéutico deseado, en otros casos, especialmente en tratamiento a largo plazo, la sedación generalmente es un efecto secundario a evitar ya que la reducción de la activación, la sedación y la somnolencia pueden dar lugar a deficiencia cognitiva. Cuando hay deficiencia cognitiva, los resultados funcionales se ven comprometidos.

Acciones hipnótico-sedante de los antipsicóticos debido al bloqueo de receptores: propiedades:

  • Muscarínico colinérgicos M1. Clozapina, Quetiapina, Olanzapina.
  • Histamínicos H1. Clozapina, Quetiapina, Olanzapina, iIoperidona.
  • Adrenérgicos α1. Clozapina, Quetiapina, iloperidona, Risperidona.

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Unión antihistamina/anticolinérgica mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) La clozapina, la olanzapina y la quetiapina tienen una fuerte potencia para los receptores de histamina 1 y muscarínicos. La asenapina tiene cierta afinidad a los receptores de histamina 1 y débil afinidad a los receptores muscarínicos.
  • (B) La risperidona. la paliperidona, la ziprasidona, la iloperidona tienen cierta potencia para los receptores de histamina 1, aunque con menos potencia que para los receptores D2. La lurasidona no se une a receptores de histamina 1 o muscarínicos.
  • (C) El aripiprazol, e brexpiprazol y la caripracina se unen al receptor de histamina 1 con menos potencia que al receptor D2 y no se unen a receptores muscarínicos.

Unión a α1 mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) La clozapina y la quetiapina tienen mayor potencia para el receptor a, que para D2, mientras que la olanzapina y la asenapina se unen con potencia similar a los receptores α1 y D2.
  • (B) Todas las donas (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) se unen al receptor α1. En particular, la risperidona y la iloperidona se unen con mayor potencia a α1 que a D2.
  • (C) El aripiprazol, el brexpiprazol y la caripracina tienen cierta potencia de unión en el receptor α1.

Propiedades farmacológicas de antipsicóticos concretos: las pinas, las donas, dos pips y un rip… y más

Las propiedades farmacológicas representadas en los iconos mostrados en la siguiente sección son conceptuales y exactamente cuantitativas y se muestran de dos formas: una clasificación de las potencias de unión en una franja por debajo y un icono que contiene las propiedades de unión más importantes. No hay dos antipsicóticos atípicos que tengan exactamente los mismos perfiles de unión farmacológicos, incluso aunque muchas de sus propiedades se solapen, merece la pena señalar las propiedades farmacológicas distintivas de cada antipsicótico atípico para asignar el mejor agente antipsicótico a cada paciente individual.

Las pinas

Teniendo en cuenta similitudes y diferencias se pueden agrupar en distintas categorías. Stephen Stahl los divide en “PINAS”, “DONAS”, “PIP” y “RIP”. Las “PINAS” y las “DONAS” tienen, como buenas moléculas atípicas, mayor afinidad por los receptores 5HT2A que por D2.

Clozapina

La clozapina fue el primer antipsicótico que se definió como “atípico”, y por lo tanto como causante de pocos, si es que de algún, efecto secundario extrapiramidal, no causante de disquinesia tardía y no elevador de la prolactina.

Perfil farmacológico y de unión de la clozapina. Tal vez sean las propiedades de unión más complejas de toda la psicofarmacología. Las propiedades de unión de la clozapina varían en gran medida según la técnica y especies y de un laboratorio a otro. Este icono presenta un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las propiedades de unión de la clozapina, que son constantemente revisadas y actualizadas. Además del antagonismo 5HT2A-D2 (propiedades ASD), se han identificado otras muchas propiedades de unión para la clozapina, siendo la mayoría más potentes que su unión al receptor D2. Se desconoce cuál de estas contribuye a la especial eficacia de la clozapina o a sus efectos secundarios exclusivos

Aunque algunos pacientes tratados con clozapina pueden ocasionalmente experimentar un “despertar” (en el sentido de Oliver Sachs), caracterizado por un retorno a un nivel próximo al normal tanto cognitivo como interpersonal así como de su funcionamiento diario y no sólo de los síntomas positivos de la psicosis, esto es desafortunadamente raro. Sin embargo, de todas formas el hecho de que se pueda observar ese despertar da esperanza a la posibilidad de que algún día pueda alcanzarse un estado de bienestar en la esquizofrenia con la mezcla correcta de mecanismos farmacológicos. Estos despertares se han observado en ocasiones con el tratamiento con otros antipsicóticos atípicos pero casi nunca en relación con el tratamiento antipsicótico convencional.

CLOZAPINA

  • Esta considerado el antipsicótico atípico “prototípico”.
  • Es el atípico de mayor eficacia reconocido.
  • Tiene uno de los perfiles farmacológicos más complejos, junto
  • con el antagonismo D2 y 5HT2A
  • No se considera como primera opción de tratamiento. Se emplea cuando otros antipsicóticos no tienen éxito.
  • Especialmente útil cuando hay violencia y agresividad.
  • Es el único antipsicótico que puede disminuir el riesgo de suicidio.
  • Puede provocar agranulocitosis en el 0,5-2% pacientes, por lo que requiere controles analíticos periódicos.
  • Pocos o nulos SEP, no discinesia tardía, no hiperprolactinemia.

El mecanismo por el cual la clozapina produce agranulocitosis, convulsiones y miocarditis es desconocido, mientras que la ganancia de peso puede estar asociada al bloqueo de los receptores histaminérgicos H1 y los receptores 5HT2c . La sedación está probablemente asociada al potente antagonismo de los receptores muscarínicos M1, histaminérgicos y adrenérgicos α1. La clozapina está entre los antipsicóticos más destacados a la hora de incrementar el riesgo cardiometabólico, incluyendo el incremento en plasma de los triglicéridos en ayunas así como de la resistencia a la insulina por un mecanismo farmacológico desconocido (receptor X en la figura de arriba). Debido a estos efectos secundarios y el trastorno de los análisis de sangre, el uso de la clozapina es escaso en la práctica clínica.

Olanzapina

Aunque este agente tiene una estructura química parecida a la de la clozapina y es también un ASD, es más potente que la clozapina y tiene varias características farmacológicas y clínicas diferen ciadoras. La olanzapina es “atipica” porque generalmente no causa SEP, no solo a dosis antipsicóticas moderadas sino incluso a dosis mayores. La olanzapina carece de las propiedades sedantes tan extremas de la clozapina, pero puede, en cierto modo, sedar a algunos pacientes, dado que posee propiedades antagonistas sobre los receptores muscarínicos M1, histamínico H1 y adrenérgico α1.


Perfil farmacológico y de unión de la olanzapina. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de unión de la olanzapina. Tiene una compleja farmacología, a veces solapada con la clozapina. La olanzapina se une a varios receptores con más potencia que al receptor D2,de hecho, su mayor potencia de unión es para los receptores de histamina H1 y serotonina 5HT2A. Las propiedades de antagonista 5HT2C pueden a contribuir a su eficacia sobre el humor y los síntomas cognitivos, aunque sumadas a sus propiedades antihistamínicas H1 también pueden contribuir a la propensión de olanzapina a causar aumento de peso.

OLANZAPINA

  • Más potente que la clozapina.
  • No causa SEP incluso a altas dosis.
  • Puede provocar sedación por el bloqueo muscarínico M1, histamínico H1 y adrenérgico α1.
  • No suele aumentar los niveles de prolactina.
  • Provoca aumento de peso por su antagonismo 5HT2C y H1.
  • Alto riesgo cardiometabólico.
  • Mejora el humor en la esquizofrenia, en el trastorno bipolar y en la depresión resistente..


La olanzapina puede, sin embargo, ser considerada una elección apropiada cuando los antipsicóticos con una baja propensión a la ganancia de peso o a las alteraciones cardiometabólicas fracasan y no alcanzan una eficacia suficiente, dado que a menudo puede tener una eficacia superior a otros agentes en determinados pacientes, sobre todo con dosis más altas en entornos institucionales. La decisión de usar un antipsicótico atípico requiere monitorizar no solo la eficacia sino también los riesgos, incluyendo los riesgos cardiometabólicos.

Quetiapina

La quetiapina tiene una estructura química similar a la de la clozapina y es un ASD, pero tiene varias propiedades farmacológicas diferenciadoras, especialmente con diferentes dosis y con diferentes formulaciones orales. Las acciones farmacológicas netas de la quetiapina en realidad se deben a las acciones combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina.


Perfil farmacológico y de unión de la quetiapina. La figura de arriba refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de unión de la quetiapina más norquetiapina. En realidad, la quetiapina no tiene una unión especialmente potente a los receptores D2. Las prominentes propiedades antagonistas H1 de la quetiapina probablemente contribuyan a su capacidad para reforzar el sueño, lo que también contribuye a su capacidad de mejorar los trastornos del sueño en la depresión bipolar y unipolar así como en los trastornos de ansiedad. Sin embargo, esta propiedad también puede contribuir a la sedación diurna, especialmente cuando se combina con sus propiedades de antagonismo muscarínico M1 y adrenérgico α1. Recientemente, se ha identificado la norquetiapina, un metabolito de la quetiapina potencialmente importante; la norquetiapina puede contribuir a acciones adicionales sobre los receptores, tal como se indica en el perfil de unión con un asterisco. Las acciones agonistas parciales 5HT1A, la inhibición del transportador de norepinefrina (NET) y las acciones antagonistas 5HT2C pueden contribuir a las propiedades de mejora del humor así como de mejora cognitiva de la quetiapina. Sin embargo, las acciones antagonistas 5HT2C combinadas con el antagonismo H1 pueden contribuir al aumento de peso. Las acciones de antagonista colinèrgico pueden provocar efectos secundarios anticolinérgicos. Al igual que en los otros antipsicótícos atípicos comentados en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Quetiapina

  • Metabolito activo: norquetiapina.
  • Aprobada para esquizofrenia, depresión bipolar y refuerzo en
  • depresión unipolar.
  • No SEP ni hiperprolactinemia.
  • Produce aumento de peso.
  • Perfil de unión según la dosis:
    • 800mg: acción antipsicótica (perfil de unión amplio: serotoninérgico, dopaminérgico, muscarínico y α-adrenérgico).
    • 300mg: acción antidepresiva (D2, 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A y transportador de norepinefrina).
    • 50mg; acción hipnótico-sedante (H1).

Perfil de unión de la quetiapina a diferentes dosis. Las propiedades de unión de la quetiapina varían dependiendo de la dosis empleada. A dosis antipsicóticas (es decir, hasta 800 mg/dia), la quetiapina tiene un perfil de unión relativamente amplio, con acciones sobre muchos receptores serotoninérgicos, muscarínicos, y a-adrenérgicos. El bloqueo del receptor histamina 1 también esta presente. A dosis antidepresivas (es decir, aproximadamente 300 mg/día), el perfil de unión de la quetiapina es más selectivo y consiste principalmente en acciones sobre los receptores D2,5HT2A, 5HT2C y 5HT1A así como la inhibición del transportador de norepinefrina. A dosis hipnótico-sedantes (es decir, 50 mg/día), la propiedad farmacológica más prominente de la quetiapina es el antagonismo de histamina 1.

Perfil de unión de la quetiapina con diferentes dosis y formulaciones.

  • (A, B) Aquí se muestra la estimación de ocupación del receptor para la quetiapina IR y XR a 50 mg/día. Aunque la quetiapina se une a múltiples receptores con esta dosis, su acción más prominente es sobre los receptores de histamina 1, lo que explica su uso como hipnótico-sedante a esta dosis.
  • (C, D) A dosis antidepresivas, el antagonismo de histamina 1 y 5HT2A es la propiedad de unión más relevante de la quetiapina IR y XR, con unión adicional a receptores D2, el transportador de norepinefrina y los receptores 5HT2C.
  • (E, F) A dosis antipsicóticas, las propiedades de unión más fuertes de la quetiapina IR y XR también son el antagonismo de histamina 1 y el de 5HT2A. Sin embargo, la ocupación en el receptor D2, en el transportador de norepinefrina y en el receptor 5HT2C es superior que a dosis menores.

Independientemente de la dosis o la formulación, la quetiapina es “muy atípico” en cuanto a que no causa prácticamente ningún SEP a ninguna dosis, ni elevación de prolactina. Así, se tiende a preferir a la quetiapina como antipsicótico atípico para pacientes con parkinson que requieren tratamiento de psicosis (como clozapina). La quetiapina puede provocar aumento de peso, en particular cuando se administra en dosis moderadas a altas. La quetiapina puede aumentar los niveles de triglicéridos en ayunas y la resistencia a la insulina, particularmente a dosis moderadas a altas y con riesgo intermedio a alto respecto a otros antipsicóticos atípicos, posiblemente a través del mismo mecanismo farmacológico desconocido que postula como activo para otros antipsicóticos atípicos (receptor X).

Asenapina

La asenapina es uno de los antipsicóticos atípicos más nuevos. Tiene una estructura química relacionada con el antidepresivo mirtazapina y comparte varias de las propiedades farmacológicas de unión de la mirtazapina, especialmente antagonismo 5HT2A, 5HT2C, y α2, además de otras muchas propiedades que la mirtazapina no tiene, especialmente antagonismo D2, y acciones sobre varios subtipos de receptores serotoninérgicos. Esto apunta a que la asenapina sería un antipsicótico con acciones antidepresivas, pero solo se han demostrado acciones antipsicóticas/antimaniacas.

Perfil farmacológico y de unión de la asenapina. La asenapina tiene un complejo perfil de unión, con unión más potente en múltiples receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos que en los receptores D2. En particular, las propiedades de antagonista 5HT2C podrían contribuir a su eficacia para tratar el humor y los síntomas cognitivos, mientras que las propiedades de antagonista 5HT7 podrían contribuir a su eficacia sobre síntomas del humor, cognitivos y del sueño. Al igual que el resto de antipsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Asenapina

  • Ha demostrado acciones antipsicóticas y antimaníacas.
  • También podría tener eficacia antidepresiva
  • Puede ser sedante en la primera dosificación.
  • No suele dar SEP ni aumento de peso/dislipemia.
  • Puede ser usada a demanda.

Las acciones antagonistas de la asenapina en los receptores 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y α2 con acciones de agonista parcial en los receptores 5HT1A, además de algunos informes clínicos puntuales, apoyan la posibilidad de demostrar propiedades antidepresivas para la asenapina.

La serotonina inhibe la liberación de norepinefrina y dopamina. Normalmente, la unión a serotonina en los receptores 5HT2C de las interneuronas de ácido Y-aminobutírico (GABA) (círculo rojo inferior) inhibe la liberación de norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal (círculo rojo superior).

El antagonista 5HT2C desinhibe la liberación de norepinefrina y dopamina. Cuando un antagonista 5HT2C se une a receptores 5HT2C en las interneuronas de ácido y-aminobutírico (GABA) (círculo rojo inferior), impide la unión de serotonina aquí, evitando así la inhibición de la liberación de norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal; en otras palabras, desinhibe su liberación (círculo rojo superior).

El convincente, aunque teórico, perfil farmacológico antidepresivo de la asenapina aún está por ser estudiado adecuadamente en pacientes con depresión resistente al tratamiento o depresión bipolar.

Zotepina

La zotepina es un antipsicótico atípico disponible en Japón y Europa, pero no en EE. UU. La zotepina tiene una estructura química relacionada con la clozapina, pero con ciertas propiedades farmacológicas y clínicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasificado como antipsicótico atípico, se han observado ciertos SEP, como elevación de la prolactina.

Perfil farmacológico y de unión de la zotepina. Sus propiedades de antagonista 5HT2C y H1 pueden contribuir al aumento de peso; las propiedades de antagonista H1 y adrenérgico α1 pueden contribuir a sedación; y las propiedades ce antagonista 5HT2C y 5HT7 sugieren una posible eficacia para los síntomas del humor. Al igual que en el resto de antipsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Zotepina

  • No hay evidencia clara de que sea efectiva para pacientes que no responden a los antipsicóticos convencionales.
  • Prolonga el intervalo QTc proporcionalmente a la dosis.
  • Eleva la prolactina.

La zotepina probablemente aumenta el riesgo de resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero no ha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos secundarios. A diferencia de la clozapina, sin embargo, no hay una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva para pacientes que no logran responder a los antipsicóticos convencionales.

Las Donas

Teniendo en cuenta similitudes y diferencias se pueden agrupar en distintas categorías. Stephen Stahl los divide en “PINAS”, “DONAS”, “PIP” y “RIP”. Las “PINAS” y las “DONAS” tienen, como buenas moléculas atípicas, mayor afinidad por los receptores 5HT2A que por D2.

Risperidona

La risperidona tiene propiedades de antipsicótico atípico, especialmente a dosis menores, pero puede resultar más “convencional” a altas dosis en cuanto a que pueden darse SEP si la dosis es demasiado alta. La risperidona ha favorecido, por tanto, ciertos usos en la esquizofrenia y manía bipolar a dosis moderadas, pero también en otros estados en los que se pueden emplear dosis de antipsicóticos entre bajas y moderadas, como en el caso de niños y adolescentes con trastornos psicóticos.

Perfil farmacológico y de unión de la risperidona. Sus propiedades de antagonista Alfa-2 (α2) podrían contribuir a una eficacia en depresión, pero esta puede disminuir por propiedades de antagonista a, simultáneas, lo que también puede contribuir a hipotensión ortostática y sedación. Como todos los antipsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

RISPERIDONA

  • Aumenta los niveles de prolactina incluso con bajas dosis.
  • A altas dosis produce SEP.
  • Riesgo moderado de aumento de peso, especialmente en niños.
  • Usada en esquizofrenia y trastorno bipolar a dosis moderadas.
  • Ocasionalmente (fuera de dicha técnica) en dosis bajas para agitación y psicosis relacionadas con la demencia.
  • Disponible en depot inyectable de frecuencia quincenal.
  • Aprobada en:
    • Esquizofrenia y trastorno bipolar de adultos.
    • Niños y adolescentes (5-16 años) con síntomas asociados a autismo.
    • En trastorno bipolar de 10-17 años.
    • En esquizofrenia de 13-17 años.

Aunque “atípico” en términos de SEP reducidos a dosis bajas, la risperidona sí aumenta los niveles de prolactina, incluso a bajas dosis. La risperidona tienen un riesgo moderado de aumento de peso y dislipidemia. El aumento de peso puede ser especialmente un problema en niños.

Paliperidona

La paliperidona también es conocido como 9-hidroxirisperidona, y es un antipsicótico atípico con antagonismo de 5HT2A y D2 .

Perfil farmacológico y de unión de la paliperidona. La paliperidona es el metabolito activo de la risperidona. Sin embargo, una diferencia farmacocinética es que la paliperidona no es metabolizada hepáticamente; su eliminación se basa en la excreción urinaria y por eso tiene menos interacciones farmacocinéticas. Otra diferencia farmacocinética es que la forma oral de la paliperidona se presenta con una formulación de liberación prolongada, que la risperidona no tiene, y esto en realidad modifica algunas de las características clínicas de la paliperidona respecto a la risperidona; se trata de un hecho que no siempre se reconoce bien y puede dar lugar a una infra- dosificación de la paliperidona oral. La liberación prolongada oral significa que la paliperidona solo necesita ser administrada una vez al día, mientras que la risperidona, especialmente cuando se inicia el tratamiento y especialmente en niños o ancianos, podría requerir una administración de dos veces al día para evitar sedación y ortostasis.

PALIPERIDONA

  • Es el metabolito activo de la risperidona.
  • Es de liberación prolongada.
  • Mejor tolerada que la risperidona, con menor sedación y menos SEP.
  • Produce aumento de peso y elevación de la prolactina.
  • También disponible en depot (inyectable cada 4 semanas).

A pesar de las características similares de unión a receptor de la paliperidona y la risperidona, la paliperidona tiende a ser más tolerable, con menos sedación, menos ortostasis y menos SEP. La paliperidona puede producir aumento de peso, resistencia a la insulina y diabetes relacionados con su uso así como elevaciones de prolactina en plasma, en gran medida el mismo riesgo que la risperidona.

1 mg de paliperidona no es igual a 1 mg de risperidona. Un error común es comenzar administrando a los pacientes 3 mg de paliperidona, asumiendo incorrectamente que requiere ajuste al alza como risperidona y que 3 mg de paliperidona es más o menos lo mismo que 3 mg de risperidona. En realidad, 6 mg de paliperidona es mejor dosis de inicio y generalmente es mejor tolerada. Un aumento a 9 mg empezando la segunda semana de tratamiento en el día 8, o incluso hasta 12 mg empezando la tercera semana de tratamiento en el día 15, puede dar lugar a una eficacia óptima para la paliperidona.

Ziprasidona

La principal característica diferenciadora de la ziprasidona es su escasa o ninguna propensión al aumento de peso, a pesar de sus moderadas acciones antagonistas 5HT2C y H1. Además, parece haber poca asociación de la ziprasidona con la dislipidemia, elevación de triglicéridos en ayunas, o resistencia a la insulina. De hecho, cuando los pacientes que han desarrollado aumento de peso y dislipidemia por antipsicóticos de alto riesgo son cambiados a ziprasidona.


Perfil farmacológico y de unión de la ziprasidona. Este compuesto no parece tener las acciones farmacológicas relacionadas con aumento de peso y un mayor riesgo cardiometabólico como aumento de los niveles en plasma de triglicéridos en ayunas o aumento de la resistencia a la insulina. La ziprasidona tampoco tiene muchas de las propiedades farmacológicas relacionadas con sedación significativa. Como en todos los antipsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

La ziprasidona es inusual también por su modo de dosificación, concretamente dos veces al día y con comida. Si no se administra con una comida de unas 500 calorías puede darse una menor absorción oral hasta la mitad y una eficacia inconsistente.

ZIPRASIDONA

  • Escasa o nula propensión al aumento de peso.
  • Poca asociación con dislipemia, elevación de triglicéridos en ayunas o resistencia a la insulina.
  • En pacientes que han aumentado de peso debido a otros antipsicóticos, al cambiar a ziprasidona, pueden bajar de peso y disminuir los triglicéridos.
  • Prolonga el intervalo QTc aunque no de forma dosisdependiente.
  • Debe administrarse dos veces al día y con comida (500 calorías).

Las primeras preocupaciones sobre una peligrosa prolongación del intervalo QTc por ziprasidona ahora carecen de justificación. A diferencia de la iloperidona, la zotepina, el sertindol y la amisulprida, la ziprasidona no causa prolongación del QTc dependiente de la dosis y hay pocos fármacos con potencial para aumentar los niveles plasmáticos de ziprasidona. Cualquier antipsicótico que prolongue el intervalo QTc (y esto incluye varios antipsicóticos convencionales y atípico) debe administrarse con precaución en pacientes que reciban otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc, pero generalmente no se recomiendan ECGs de rutina.

iloperidona

La iloperidona es uno de los antipsicóticos atípicos más recientes con propiedades antagonistas 5HT2A-D2. Sus propiedades clínicas más distintivas incluyen un muy bajo nivel de SEP, un bajo nivel de dislipidemia y un nivel de aumento de peso moderado.

Perfil farmacológico y de unión de la iloperidona. Entre los antipsicóticos atípicos, la iloperidona tiene uno de los perfiles de unión farmacológica más simples y se acerca a un antagonista de serotonina-dopamina (SDA). Sus otras propiedades farmacológicas prominentes se basan en su potente antagonismo α1, que podría ser responsable del riesgo de hipotensión ortostática, pero también podría contribuir a su bajo riesgo de SEP.

Aunque la iloperidona tiene una vida media de 18 a 33 horas que teóricamente admite una dosificación de una vez al día, generalmente se dosifica dos veces al día y se ajusta a lo largo de varios días al inicio para evitar la ortostasis y la sedación. Una dosificación lenta puede retrasar la aparición de los efectos antipsicóticos, por lo que la iloperidona se suele usar como agente de cambio en situaciones sin carácter urgente.

ILOPERIDONA

  • Muy bajo nivel de síntomas extrapiramidales.
  • Bajo nivel de dislipemia.
  • Moderado aumento de peso.
  • Potente antagonismo α1: posible hipotensión ortostática y sedación.
  • Realizar dosificación lenta.
  • Prolonga el intervalo QTc dosis-dependiente.

La iloperidona presenta prolongación del QTc dosis dependiente. Puede darse aumento de peso moderado con iloperidona pero una baja incidencia de dislipidemia.

Lurasidona

La lurasidona es uno de los antipsicóticos atípicos más nuevos con propiedades antagonistas 5HT2A-D2. Este compuesto presenta alta afinidad a receptores 5HT7 y 5HT2A. Es un antipsicótico efectivo generalmente sin sedación (especialmente si se dosifica por la noche) y junto con la ziprasidona y el aripiprazol, tiene poco o ningún aumento de peso o dislipidemia. De hecho, al igual que estos otros fármacos, cuando un paciente es cambiado a lurasidona desde un agente anterior relacionado con aumento de peso y dislipidemia, esos efectos secundarios pueden dar marcha atrás.

LURASIDONA

  • Aparente eficacia antidepresiva debido a su unión a los receptores 5HT7, 5HT1A, y α2-adrenérgico.
  • Afinidad mínima a receptores H1 y M1.
  • El bloqueo de receptores 5HT7 en el núcleo rafe aumenta la liberación de serotonina produciendo la acción antidepresiva.


Perfil farmacológico y de unión de la lurasidona. Entre los antipsicóticos atípicos, la lurasidona tiene un perfil farmacológico relativamente simple. Se une con más potencia al receptor D4, cuyos efectos aún no se comprenden bien y al receptor 5HT7, lo que podría contribuir a su eficacia sobre el humor, síntomas cognitivos y sueño.

Para el paciente habitual, existe poca o ninguna sedación, por lo que la dosis inicial de 40 mg es una dosis antipsicótica efectiva, aunque hay estudios que sugieren que para una eficacia máxima a largo plazo, pueden ser útiles dosis de hasta 160 mg al día en algunos pacientes y en ciertos casos podría ser más efectivo que algunos otros antipsicóticos. Pueden darse SEP moderados con la lurasidona, pero esto se reduce si la lurasidona es administrada por la noche. Al igual que la ziprasidona, la absorción de lurasidona es mucho mayor cuando se toma con 500 calorías de comida (recomendado para obtener resultados consistentes. No hay prolongación del QTc. Ensayos clínicos a gran escala muestran una sólida eficacia antidepresiva en depresión bipolar, y además hay ensayos en marcha sobre depresión mixta (depresión con síntomas subsindrómicos de manía).

Los efectos antidepresivos potenciales de antagonismo 5HT serían teóricamente relevantes para varios antipsicóticos atípicos incluyendo la lurasidona.

La estimulación cortical del receptor α1 podría reducir la liberación de dopamina.

  • (1) Las proyecciones noradrenergicas del locus coeruleus al córtex establecen la sinapsis con las neuronas piramidales glutamatérgicas, donde la norepinefrina se une a receptores en en la neurona glutamatérgica cortical.
  • (2) Esto produce liberación de glutamato en el tallo cerebral, que a su vez produce liberación de GABA en la subswntia nigra, inhibiendo las neuronas dopaminérgicas y disminuyendo así la liberación de dopamina en el estriado (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica).

El bloqueo de receptores α1 corticales podría aumentar la liberación de dopamina.

  • (1) Cuando los receptores a, de las neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, esto inactiva la neurona glutamatérgica (indicado mediante el borde punteado la neurona glutamatérgica).
  • (2) La liberación de glutamato en el tallo cerebral es, por tanto, reducida y no estimula la liberación GABA (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABA). Sin entrada inhibitoria desde GABA, las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la substantio nigra al estriado son activadas y la dopamina es así liberada.

Dos pips y un rip

Teniendo en cuenta similitudes y diferencias se pueden agrupar en distintas categorías. Stephen Stahl los divide en “PINAS”, “DONAS”, “PIP” y “RIP”.

Aripiprazol

Este agente es un agonista parcial del receptor doparninérgico D2 (agonista parcial DPA, D2), una característica farmacológica diferenciadora principal en comparación con los antagonistas de serotonina dopamina que son antagonistas silenciosos en los receptores D2.

Función de receptores 5HT7 en el núcleo del rafe. Aquí se muestra una neurona serotoninérgica que se proyecta desde el núcleo del rafe al córtex prefrontal (RFC), donde libera serotonina. La liberación de serotonina es regulada en parte por neuronas GABAérgicas en el núcleo del rafe que contienen receptores 5HT7.

La estimulación de receptores 5HT7 en el rafe reduce la liberación de serotonina. La estimulación de
receptores 5HT7 en núcleo del rafe reduce la liberación de serotonina. Cuando la serotonina se une a receptores 5HT7 en interneuronas GABAérgicas en el núcleo del rafe, esto activa la neurona GABA (indicado mediante el color rojo de la neurona) para la liberación de GABA. GABA inhibe entonces las proyecciones serotoninérgicas desde el núcleo del rafe hacia el córtex prefrontal, reduciendo así la liberación de serotonina (indicado mediante el borde punteado de la neurona serotoninérgica).

El bloqueo de receptores 5HT7 en el núcleo del rafe aumenta la liberación de serotonina. Los receptores 5HT7 en las interneuronas GABAérgicas en el núcleo del rafe están bloqueadas, la liberación de GABA queda inhibida (indicado por el borde punteado de la neurona GABA). Sin la presencia de GAGA, las proyecciones serotoninérglcas desde el núcleo del rafe hacia el córtex prefrontal pueden quedar sobreactivadas (indicado mediante el color rojo de la neurona), dando lugar a un aumento de la liberación de serotonina en el córtex prefrontal.

Función de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal. Una función principal de los receptores 5HT7 podría ser la regulación de las interacciones serotonina-glutamato. Las proyecciones serotoninérgicas desde el núcleo del rafe a la sinapsis del córtex prefrontal con interneuronas GABAérgicas que contienen receptores 5HT7. Las neuronas GABAérgicas, por su parte, hacen su sinapsis con las neuronas piramidales glutamatérgicas.

La estimulación de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal reduce la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales. La serotonina se une a receptores 5HT7 en interneuronas GABA en el córtex prefrontal. Esto estimula la liberación de GABA (indicado mediante el color rojo de la neurona), lo que a su vez inhibe la liberación de glutamato (indicado mediante el borde punteado de la neurona glutamatérgica).

El bloqueo de receptores 5HT7 en el córtex prefrontal aumenta la liberación de glutamato desde las neuronas piramidales. Si los receptores 5HT7 de las interneuronas GABAérgicas en el córtex prefrontal son bloqueados, la liberación de GABA queda inhibida (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABA). Sin la presencia de GABA, las neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex prefrontal pueden quedar sobreactivadas (indicado mediante el color rojo de la neurona), dando lugar a un aumento de la liberación de glutamato.

ARIPIPRAZOL

  • Agonista parcial D2, Agonista parcial 5HT1A potente, Antagonista 5HT2A más débil.
  • Es efectivo en el tratamiento de la manía y la esquizofrenia.
  • Aprobado como refuerzo en la depresión mayor resistente.
  • Aprobado en niños y adolescentes para:
    • Esquizofrenia: a partir de los 13 años.
    • Manía aguda / mixta: a partir de los 10 años.
    • Irritabilidad en TEA: a partir de los 6 años.
  • No provoca sedación.
  • Escasa propensión al aumento de peso.
  • No suele producir aumento de prolactina.

Perfil farmacológico y de unión del aripiprazol. El aripiprazol difiere de la mayoría de los otros antipsicótlcos en cuanto que es un agonista parcial en los receptores D2 más que un antagonista. Otras importantes propiedades farmacológicas que podrían contribuirá su perfil clínico Incluyen acciones de antagonista 5HT2A, agonista parcial de 5HT1A y acciones antagonistas 5HT7. El aripiprazol carece o tiene una débil potencia de unión en receptores normalmente relacionados con sedación significativa. El aripiprazol también parece carecer de las acciones farmacológicas relacionadas con aumento de peso y mayor riesgo cardiometabólico, como aumento de ¡os niveles en plasma de triglicéridos en ayunas o aumento de resistencia a la insulina.

Brexpiprazol

El brexpiprazol tiene un antagonismo 5HT2A, agonismo parcial 5HT1A y antagonismo al más potente respecto a su agonismo parcial D2 que el aripiprazol, lo que teóricamente reforzaría sus propiedades de antipsicótico atípico y reduciría los SEP a pesar de ser más antagonista D2 que el aripiprazol.

BEXPIPRAZOL

  • Químicamente relacionado con el aripiprazol.
  • Es más antagonista D2, antagonista 5HT2A, agonista parcial 5HT1A y antagonista α1 que el aripiprazol.
  • Es esperable que tenga actividad antipsicótica y antimaníaca como el aripiprazol, pero con mejor tolerabilidad.
  • Acciones antidepresivas.
  • Tratamiento potencial para la agitación y la psicosis en demencia.

Perfil farmacológico y de unión del brexpiprazol. El brexpiprazol tiene un perfil farmacológico similar al del aripiprazol: es un agonista parcial en los receptores D2 más que antagonista y también se une potentemente a 5HT2A. 5HT1A y 5HT7 . El brexpiprazol parece carecer de acciones en receptores normalmente relacionados con sedación, aumento de peso y mayor riesgo cardiometabólico significativos, aunque es demasiado pronto para evaluar el perfil clínico de esta medicación.

Caripracina

La caripracina es otro agonista parcial de dopamina D2 en la última fase de ensayos clínicos para la esquizofrenia, manía bipolar aguda, depresión bipolar y depresión resistente al tratamiento. La caripracina es más antagonista de los receptores D2 que el aripiprazol, sin embargo, la caripracina también es menos agonista que el agonista parcial asociado, bifeprunox, un agente que no recibió la aprobación de la FDA y tuvo efectos clínicos consistentes con un exceso de agonismo, concretamente, menos eficacia que los antipsicóticos de comparación, demasiado activante, ajuste de dosis demasiado lento y demasiadas náuseas y vómitos. En teoría, la caripracina sería preferible a dosis superiores para la manía y la esquizofrenia, para enfatizar sus acciones antagonistas y a bajas dosis para la depresión, para enfatizar sus acciones agonistas y potencialmente sus propiedades únicas de preferencia D3. Dosificación, eficacia y efectos secundarios siguen en investigación, pero hasta el momento se han identificado pocos problemas de aumento de peso o metabólicos. Este compuesto tiene dos metabolitos activos de muy larga duración con el novedoso e interesante potencial de desarrollo como depot oral, semanal, quincenal, o incluso mensual.

CARIPRACINA

  • Agonista parcial D2.
  • Más antagonista D2 que el aripiprazol.
  • Tiene dos metabolitos activos de muy larga duración: presentación depot.
  • Baja incidencia de síntomas extrapiramidales (agonista parcial 5HT1A).
  • Altas dosis: manía y esquizofrenia.
  • Bajas dosis: depresión.
  • A bajas dosis, como agonista parcial, tiene mayor afinidad por D3 que por D2: cognición, humor, emociones y recompensa.
  • A dosis altas bloquea 5HT2C y 5HT7: propiedades antidepresivas

Perfil farmacológico y de unión de la caripracina. La caripracina tiene potentes acciones sobre los receptores D3,5HT2B, D2 y 5HT1A, con relativa menor afinidad a 5HT2A y H1. Al igual que todos los antipsicóticos atípicos tratados en este capitulo, las propiedades de unión varían en gran medida con la técnica y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Los otros

Sulpirida

La sulpirida es un compuesto anterior estructuralmente relacionado con la amisulprida que fue desarrollado como antipsicótico convencional. Aunque generalmente causa SEP y elevación de prolactina a la dosis antipsicótica usual, podría ser activante y tener eficacia sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia y sobre la depresión a bajas dosis, donde tiene preferencia por D3. Este agente, aunque agonista parcial D2, probablemente tenga propiedades farmacológicas muy cercanas a las de un antagonista silencioso y podría funcionar solo como agonista parcial a bajas dosis y como una antagonista D2 más convencional a dosis antipsicóticas más altas.

SULPIRINA

  • A dosis antipsicóticas causa síntomas extrapiramidales (SEP)y elevación de prolactina.
  • A dosis bajas puede tener eficacia en los síntomas negativos de la esquizofrenia y en depresión.

Perfil farmacológico y de unión de la sulpirida. A dosis usuales, la sulpirida tiene el perfil de un antipsicótico convencional, pero a bajas dosis puede ser agonista parcial sobre los receptores D2, aunque probablemente más cercano al extremo antagonista del espectro.

Amisulprida

Al igual que la sulpirida, la amisulprida fue desarrollada en Europa y otros países antes de que se llegara a apreciar plenamente el concepto de agonismo parcial dopaminérgico. Así, no se ha probado en los mismos sistemas que los agentes más nuevos, pero hay algunas pistas clínicas que muestran que la amisulprida no es sólo un antipsicótico atípico, sino que tiene estas propiedades clínicas debido a que es un agonista parcial muy cercano al extremo antagonista del espectro D2 .
Puede producir prolongación del QTc dosis dependiente. Dado que la amisulprida puede producir elevación de prolactina, aunque se le puede clasificar apropiadamente como agonista parcial, está más próxima a un antagonista silencioso que lo que está el aripripazol dentro del espectro agonista parcial, y solo puede funcionar como agonista parcial a dosis bajas y como un antagonista D2 más convencional a dosis altas.

AMISULPRIDA

  • Puede mejorar síntomas negativos a bajas dosis.
  • Puede producir prolongación del QTc dosis dependiente.


Perfil farmacológico y de unión de la amisulprida. La amisulprida no tiene afinidad a receptores 5HT2A o 5HT1A, pero puede ser un agonista parcial sobre los receptores D2 más que un antagonista.

Sertidol


El sertindol es un antipsicótico atípico con propiedades antagonistas 5HT2A-D2 . Puede ser útil para algunos pacientes en los que otros antipsicóticos han fracasado y que pueden disponer de una monitorización estrecha de su estado cardíaco e interacciones farmacológicas.

SERTIDOL

  • Retirado del mercado a partir de estudios sobre su seguridad cardiaca y el potencial de prolongación del QT.
  • Reintroducido en algunos países como un agente de segunda línea.

Perfil farmacológico y de unión del sertindol. Sus potentes acciones antagonistas sobre los receptores α1 podrían contribuir a algunos de los efectos secundarios del sertindol.

Perospirona

La perospirona es un antipsicótico atípico con propiedades de antagonista 5HT2A y D2 disponible en Japón. Sus acciones de agonista parcial de 5HT1A podrían contribuir a su eficacia. Su capacidad de provocar aumento de peso, dislipidemia, resistencia a la insulina y diabetes no está bien investigada. Generalmente se administra tres veces al día, contándose con más experiencia en el tratamiento de la esquizofrenia que de la manía.

PEROSPIRONA

  • Generalmente se administra tres veces al día.
  • Más experiencia en el tratamiento de la esquizofrenia que de la manía.

Perfil farmacológico y de unión de la perospirona. Las acciones de agonista parcial 5HT1A podrían contribuir a su eficacia para síntomas del humor y cognitivos.

EJERCICIO DE AUTOEVALUACIÓN

Antipsicóticos en la práctica clínica

La prescripción de los antipsicóticos en la práctica clínica puede ser muy diferente de su estudio en ensayos clínicos. Los pacientes reales son a menudo más complicados, muchos tienen diagnósticos que no cumplen criterios diagnósticos para las indicaciones formalmente estudiadas, y en general tienen mucha más comorbilidad que los pacientes estudiados en los ensayos clínicos. Además, las dosis óptimas sugeridas en los ensayos clínicos no son a menudo las mismas dosis óptimas empleadas en la práctica clínica (demasiado altas para algunos fármacos; demasiado bajas para otros).

Listado de los antipsicóticos (según su patrón de actividad)

Con patrón típico: Antipsicóticos clásicos o neurolépticos:

  • Clorpromacina (droga patrón): Primer antipsicótico, de perfil sedativo.
  • Tioridazina: neuroléptico de transición, potencial cardiotóxico por encima de ciertas dosis.
  • Tiotixeno: Neuroléptico que actúa fundamentalmente por bloqueo D2.
  • Zuclopentixol: Derivado del tioxanteno, tiene un efecto calmante específico y antipsicótico pronunciado. Se puede aplicar en su forma depot en pacientes con dificultad para sostener el tratamiento de modo continuo. Las preparaciones de depósito se mantienen activas durante semanas cada vez que se aplican, por lo que se utilizan con frecuencia para los pacientes a los que les resulta difícil o rehúsan tomar regularmente la medicación por vía oral. Los datos que ofrecen los ensayos han mostrado resultados muy favorables a esta preparación.
  • Trifluoperazina: Fármaco antipsicótico que se utiliza desde los años ´50 para tratar la esquizofrenia. Muy efectivo para los síntomas positivos de psicosis.
  • Levomepromazina: Antipsicótico que se utiliza fundamentalmente para aprovechar su perfil sedativo.
  • Flufenazina: Antipsicótico de administración oral o intramuscular.
  • Haloperidol: Potente antipsicótico típico. Se puede administrar en comprimidos, gotas, por vía parenteral en su forma de depósito o por vía intravenosa en urgencias.
  • Molindona: Fármaco antipsicótico anterior con un perfil farmacodinámico parecido a la quetiapina. Comparada con otros típicos no muestra diferencias en cuanto a la efectividad y la probabilidad de causar SEP. Sin embargo, causa significativamente más pérdida de peso. No existen en la actualidad pruebas para sugerir que pueda tener un perfil atípico.
  • Pimozida: Utilizado en pacientes con esquizofrenias con síntomas negativos o residuales. Produce escasa sedación. Ha mostrado capacidad para favorecer el contacto social, la motivación y la iniciativa. Tendría acción sobre los receptores aminérgicos centrales.


Con patrón atípico: Antipsicóticos atípicos:

  • Clozapina: Primer atípico. Presenta riesgo de agranulocitosis que obliga a monitoreo hematológico continuo sistemático.
  • Risperidona: Atípico en dosis bajas, funciona como típico al incrementarlas. Primer atípico que tuvo inyección de depósito.
  • Olanzapina: Parecida a clozapina, alta efectividad y alto riesgo cardio – metabólico.
  • Quetiapina: dúctil, cambia el perfil de acción a distintas dosis.
  • Zotepina: Bloqueo 5HT2A – D2 y también inhibe la recaptación de NA, lo cual explica la acción antidepresiva.
  • Ziprasidona: muy bajo riesgo cardiometabólico. Vida media corta.
  • Sertindol: Antagonista 5HT2A – D2 Fue aprobado para ser prescripto en Europa pero cayó en desuso por el riesgo de producir severas y peligrosas arritmias cardíacas. Fue reintroducido en algunos países como fármaco de segunda línea cuando fallan otras drogas pero requiere estricto monitoreo del funcionamiento cardíaco y de la posible interacción con otras drogas.
  • Raclopride: Modula los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos.
  • Loxapina: problemático para el modelo antagonista 5HT2A– D2 ya que a pesar de cumplir con esta característica de atipía en la clínica produce SEP con más frecuencia de lo esperable. Tal vez relacionado con su metabolito activo amoxapina, que adiciona bloqueo D2.
  • Aripiprazol: Agonista parcial D2, bajo perfil cardiometabólico.
  • Paliperidona: Metabolito activo de risperidona, con pocas interacciones medicamentosas; no tiene metabolismo hepático. Su eliminación depende puramente de la excreción renal.
  • Asenapina: molécula parecida al antidepresivo mirtazapina, de administración sublingual por el fuerte efecto de primer paso hepático.
  • Lurasidona: Iguala en eficacia a la olanzapina con menor perfil de efectos adversos cardio – metabólicos.
  • Iloperidona: Junto con quetiapina, son los que tienen menos probabilidad de producir SEP.
  • Perospirona: Antagonista 5HT2A – D2. Agonista parcial sobre 5HT1A. Aprobado en Japón. Se administra tres veces al día. Hay pocos estudios sobre los efectos colaterales. Más usado para la esquizofrenia que para la manía.
  • Sulpirida: Desarrollado en Europa, es uno de los primeros. En dosis altas puede producir SEP e hiperprolactinemia. Es activante, lo cual le confiere utilidad sobre los síntomas negativos. Preferencia por D3. Agonista parcial sobre D2, pero en dosis altas funciona como antagonista D2.
  • Amisulprida: Como sulpirida, fue desarrollada en Europa. Agonista parcial D2 con perfil farmacodinámico más próximo al antagonismo D2. Antagonista 5HT7. En dosis bajas actúa sobre síntomas negativos y depresivos. En dosis altas produce SEP e hiperprolactinemia.
  • Brexpiprazol: Molécula muy nueva, con bastante parecido al aripiprazol.
  • Cariprazine: Droga en estudio. Afinidad por D3.

El arte de cambiar de antipsicóticos

Cambiar de un antipsicótico ha demostrado ser problemático para muchos pacientes. El cambio de antipsicóticos requiere la habilidad de cambiar al paciente en sí. De otra forma, puede desarrollar agitación, activación, insomnio, psicosis de rebote y efectos de abstinencia, especialmente rebote anticolinérgico si se hace demasiado rápido o sin delicadeza; esto es particularmente evidente cuando se intenta detener de manera abrupta un antipsicótico e introducir el otro a plena dosis.

CÓMO CAMBIAR DE ANTIPSICÓTICO

  • No interrumpir de forma abrupta el primer antipsicótico.
  • No permitir desfases entre la administración de los dos antipsicóticos.
  • Iniciar el segundo antipsicótico a plena dosis.

Cómo NO cambiar de antipsicóticos. Pasar a los pacientes de un antlpsicótico a otro requiere mucho cuidado para garantizar que no desarrollen síntomas de abstinencia, psicosis de rebote o agravamiento de los efectos secundarios. Generalmente, esto significa no interrumpir de forma abrupta el primer antipsicótico, no permitir desfases entre la administración de los antipsicóticos e iniciar el segundo antipsicótico a plena dosis.

AJUSTE CRUZADO

  • Al cambiar de un antipsicótico a otro, se reduce la dosis el primer fármaco a la vez que se aumenta la dosis del otro a lo largo de unos días o semanas.
  • Administración transitoria de los dos fármacos para evitar efectos secundarios o síntomas de rebote.

Cambio de un antipsicótico a otro. Cuando se cambia de un antipsicótico a otro, normalmente es prudente hacer un “ajuste cruzado”, es decir, reducir la dosis del primer fármaco a la vez que se aumenta la dosis del otro a lo largo de unos días o semanas. Esto supone una administración transitoria de los dos fármacos, pero está justificado para reducir efectos secundarios y el riesgo de síntomas de rebote y acelerar la transición con éxito al segundo fármaco.


Atrapado en el ajuste cruzado. Cuando se cambia de un antipsicótico atípico a otro, el paciente podría mejorar en el transcurso de un ajuste cruzado. Se produce polifarmacia si el ajuste cruzado es detenido en este punto y el paciente continúa con ambos fármacos indefinidamente. Generalmente, es mejor completar el ajuste cruzado, con interrupción del primer agente y un ensayo adecuado de monoterapia con el segundo fármaco antes de tener que intentar una polifarmacia a largo plazo.

Cambio de una pina o dona a otra.

  • (A) Cuando se cambia de una pina (clozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina) a otra, es prudente hacer el cambio en tan solo una semana, mientras se mantiene constante la estimación de ocupación del receptor D2.
  • (B) Del mismo modo, cuando se cambia de una dona (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) a otra, es prudente hacer el cambio en tan solo una semana, mientras se mantiene constante la estimación de ocupación del receptor D2.

Cambio de una pina a una dona. Cuando se cambia de una pina (clozapina. olanzapina, quetiapina, asenapina) a una dona (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona), es prudente emplear por lo menos dos semanas para detener la pina, mientras se mantiene constante la estimación de ocupación del receptor D2 durante la adición de la dona.

Cambio de una dona a una pina. Cuando se cambia de una dona (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) a una pina (clozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina), se puede obtener una mejor tolerabilidad si se ajusta la pina al alza a lo largo de dos semanas, mientras se mantiene constante la estimación de ocupación D2 conforme se retira la dona.

Retirada de Clozapina

  • Se retira lentamente, con 4 semanas de ajuste a la baja antes de comenzar con otro antipsicótico.

Cambio a aripiprazol

Cambio desde una –pina a Aripiprazol

  • Comenzar con una dosis media de aripiprazol.
  • Establecer la dosis efectiva de aripiprazol en 3-7 días.
  • Ajustar a la baja la –pina lentamente en 2 semanas.

Cambio desde una –dona a Aripiprazol

  • Iniciar aripiprazol a dosis media.
  • Ajustar a la baja la –dona durante 1 semana.

Cambio a aripiprazol desde una pina. El aripiprazol tiene mayor afinidad a los receptores D2 que la mayoría de pinas (clozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina); así, los síntomas irruptivos a pesar de la medicación son más probables cuando se cambia desde una pina al aripiprazol. Una estrategia prudente, por tanto, es empezar con el aripiprazol a una dosis media, más que con una dosis baja, mientras se ajusta a la baja la pina lentamente durante dos semanas

Cambio a aripiprazol desde una dona. Cuando se hace el cambio de aripiprazol desde una “dona” (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona), se recomienda iniciar el aripiprazol a una dosis media, más que baja, mientras se ajusta a la baja la dona durante una semana.

Cambio desde aripiprazol

Cambio desde aripiprazol a una -dona

  • Retirar el aripiprazol inmediatamente.
  • Comenzar con la –dona a dosis media.
  • Ajustar al alza la –dona durante 1 semana.

Cambio desde aripiprazol a una -pina

  • Retirar el aripiprazol inmediatamente.
  • Comenzar con la –pina a dosis media.
  • Ajustar al alza la –pina durante 2 semanas.

Cambio desde aripiprazol a una pina. Cuando se cambia desde aripiprazol a una pina (clozapina, olanzapina, quetlapina, asenapina), se recomienda detener aripiprazol inmediatamente y comenzar con la pina a una dosis media, más baja. La pina puede ser ajustada al alza durante dos semanas.

Cambio de aripiprazol a una dona. Cuando se cambia desde aripiprazol a una dona (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona), se recomienda retirar el aripiprazol Inmediatamente y comenzar con la dona a dosis media, más que baja. La dona puede ser ajustada al alza durante una semana.

Resistencia al tratamiento y violencia

Cuando el antipsicótico no funciona suele denominarse psicosis resistente al tratamiento y suele caracterizarse por delirios, alucinaciones y trastorno del pensamiento; es decir, síntomas predominantemente positivos que no responden a dosis estándar de varios ensayos con antipsicóticos convencionales o atípicos individuales.

Tratamiento psicofarmacológico de circuitos relacionados con violencia. La conducta violenta puede estar relacionada con circuitos que son relevantes para la esquizofrenia, y por tanto puede ser atacada con estrategias psicofarmacológicas que actúan sobre esos circuitos. Las vías mesolímbicas y mesocorticales, en teoría responsables de los síntomas positivos y negativos, también pueden intervenir en la agresividad y la violencia. Es posible que agentes que buscan una ocupación del receptor D2 muy por encima del 60% puedan reducir estos síntomas. Del mismo modo, el córtex orbitofrontal y la amígdala podrían desempeñar un papel relevante en la agresividad impulsiva, que teóricamente sería aliviado mediante agentes que busquen una ocupación del receptor D2 muy por encima del 60%. Los síntomas afectivos que pueden contribuir a una conducta violenta podrían ser mediados por el córtex prefrontal ventromedial y serían potencialmente tratados con estabilizadores del humor. Finalmente, la agresividad instrumental y la sociopatía violenta pueden ser mediadas por el córtex prefrontal dorsolateral y probablemente sería mejor gestionada con estrategias conductuales, incluyendo aislamiento y encarcelación.

Resistencia al tratamiento o fallo farmacocinético. En general, es necesaria una ocupación del receptor D2 superior al 80% en la vía mesolímbica para lograr efectos antipsicóticos, mientras que una ocupación D2 por encima del 80% en el estriado dorsal está relacionada con efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y una ocupación de D2 superior a 80% en la pituitaria está relacionada con la hiperprolactinemia. Sin embargo, aunque la mayoría de pacientes podrían alcanzar una ocupación del 80% del receptor D2 en la mesolímbica vía y un 60% de ocupación del receptor D2 en el estriado con dosis estándar de antipsicóticos, esto podría no ser así para todos los pacientes. Es decir, los factores farmacocinéticos podrían influir en hasta qué punto el fármaco alcanza el receptor objetivo. Por ejemplo, los individuos con ciertas variantes del CYP450 podrían ser rápidos metabolizadores de determinadas medicaciones y así nunca llegar a una ocupación adecuada del receptor D2 con la dosis estándar. También pueden darse bajos niveles de fármaco debido a una mala absorción del fármaco, lo que sería el caso en pacientes con bypass gástrico, bandas gástricas, colectomías, o por motivos desconocidos. La comida también puede afectar a la absorción de ciertos antipsicóticos. Si la dosificación estándar alcanza menos de un 80% de ocupación del receptor D2 en la región mesolímbica o 60% de ocupación del receptor D2 en el estriado, esa dosis podría no ser efectivo independientemente de cuántos fármacos se prueben. Llegados a ese punto, podríamos sospechar fallo farmacocinético para pacientes que no responden a una secuencia de monoterapias y que además no tienen efectos secundarios. Esto se puede confirmar midiendo los niveles terapéuticos del fármaco; si se confirma, estaría justificado emplear una dosis por encima de lo normal.

El tiempo como fármaco. Puede ocurrir que el mantenimiento de un paciente con la misma medicación durante un amplio periodo de tiempo, en lugar de cambiar cada poco, de lugar a una mejora adicional en los síntomas.

Falta de respuesta/violencia: tratamiento muy prolongado usando el tiempo como fármaco. Es posible que algunos pacientes experimenten fallos farmacodinámicos. Para esos pacientes, podría ser que los efectos posteriores del bloqueo de D2 necesiten más tiempo para manifestarse que las típicas seis semanas asignadas para un ensayo del fármaco. Para estos individuos, el tiempo en sí mismo puede ser un tratamiento terapéutico.

No respuesta/violencia: ¿son alterados los umbrales hipotéticos para los efectos del fármaco? Es posible que algunos pacientes experimenten fallo farmacodinámico. Para esos pacientes, puede ser necesario más de un 80% de ocupación del receptor D2 en la vía mesolímbica para lograr efectos terapéuticos. Esto puede ser cierto particularmente para pacientes que no han logrado responder a múltiples agentes, adecuadamente dosificados y que siguen presentando agresividad o violencia. Es posible que, para estos pacientes, sea necesario el uso de altas dosis que logren una ocupación límbica del 80%-100% del receptor D2 para obtener efectos terapéuticos.

No respuesta/violencia: dosis altas-muy altas. Los pacientes que no han logrado responder a múltiples agentes adecuadamente dosificados y que tienen agresividad o violencia podrían tener fallo farmacodinámico y requerir dosis en un 80%-100% de ocupación estriatal del receptor D2. Por tanto, podrían requerir una dosis superior al rango generalmente recomendado. La base de evidencia para monoterapia en altas dosis varía para los diferentes antipsicóticos atípicos y hay ciertos agentes para los que podría no estar indicada.

No respuesta/violencia: umbrales hipotéticos para efectos del fármaco. Los pacientes que no han logrado responder a múltiples agentes, adecuadamente dosificados y que tienen agresividad o violencia, podrían tener fallo farmacodinámico y requerir 80%-100% de ocupación límbica del receptor D2. Esto se puede lograr potencialmente añadiendo una dosis estándar de un segundo antipsicótico a una dosis estándar del primer antipsicótico.

No respuesta/violencia: polifarmacia. Los pacientes que no han logrado responder a múltiples agentes adecuadamente dosificados y que tienen agresividad o violencia pueden tener fallo farmacodinámico y requerir una ocupación estriatal de 80%-100% del receptor D2. Esto se puede conseguir potencialmente añadiendo una dosis estándar de un segundo antipsicótico a una dosis estándar del primer antipsicótico. Esta estrategia no está bien estudiada y en realidad debería quedar reservada para casos en los que falla todo lo demás.

Resistencia al tratamiento / Violencia

  • Psicosis resistente al tratamiento: síntomas predominantemente positivos que no responden a dosis estándar de varios ensayos con antipsicóticos convencionales o atípicos individuales.
  • uso de CLOZAPINA (hay casos en que no se recomienda su uso o no es efectiva)

Causas de la resistencia / violencia

  • Fallos farmacocinéticos: absorción, distribución, metabolismo y eliminación.
    • No hay ocupación del 60% receptores D2 en el estriado ni del 80% en mesolímbico.
    • No hay efecto terapéutico ni efectos secundarios.
    • Medir niveles plasmáticos del fármaco.
    • Aumentar la dosis del fármaco.
  • Fallos farmacodinámicos: no logran respuesta clínica a pesar de la adecuada ocupación de receptores D2. Posibles causas:
    • Perturbación afectiva: añadir estabilizador del ánimo o antidepresivo.
    • Lenta respuesta a la ocupación del receptor D2: dar más tiempo para esperar la respuesta (“el tiempo como fármaco”).
    • Necesitan más del 60% ocupación de los receptores D2 estriatales: usar dosis muy altas de un fármaco o polifarmacia a dosis estándar, midiendo riesgo/beneficio.
    • Agresividad instrumental en sociopatía o trastorno de personalidad antisocial: tratamiento conductual, aislamiento o encarcelamiento.

Psicoterapia y esquizofrenia

Cada vez queda más claro que las psicoterapias pueden ser combinadas con antipsicóticos para impulsar la efectividad de estos agentes. La integración de psicofarmacología y psicoterapia en trastornos psicóticos es un área de interés creciente y progreso en investigación y se incluye en muchas directrices de tratamiento para la esquizofrenia.

Psicoterapia y esquizofrenia

  • En combinación con antipsicóticos.
    • Terapia cognitivo-conductual: ejercicios mentales y autoobservación.
    • Apoyo familiar y externo: interacciones sociales positivas.
    • Programas comunitarios de tratamiento: rehabilitación y mantenimiento de empleo.
    • Terapias de motivación: participación activa del paciente.
    • Terapia de rehabilitación cognitiva: tareas informatizadas.

EJERCICIO AUTOEVALUACIÓN

REFERENCIAS

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
  • PowerPoint Profesora Alicia Ferrer Vadell
  • Antipsicóticos. Silvia Herlyn
  • YouTube

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