Antipsicóticos atípicos

¿Qué define a un antipsicótico como “atípico”?

Desde una perspectiva clínica, el “antipsicótico atípico” se define en parte por las propiedades clínicas “atípicas” que distinguen estos medicamentos de los antipsicóticos convencionales. Los antipsicóticos atípicos tienen acciones antipsicóticos equivalentes pero síntomas extrapiramidales reducidos y menor hiperprolactinemia respecto a los convencionales. Por tanto, son “atípicos” respecto a lo que se espera de un antipsicótico clásico, convencional, de primera generación. Dado que casi todos los agentes con este perfil atípico llegaron tras la introducción de clozapina, a veces reciben el nombre de antipsicóticos de segunda generación.

Desde una perspectiva farmacológica, lo que hace “atípicos” a los antipsicóticos atípicos ha sido a menudo atribuido a la unión del antagonismo D2 al antagonismo 5HT2A serotoninérgico.

Síntesis de la serotonina y terminación de la acción

La serotonina 5-hidroxitriptamina o 5HT es producida a partir de enzimas tras el transporte del aminoácido precursor triptófano dentro de la neurona de serotonina. El transportador de triptófano es distinto del de la serotonina. Una vez transportado dentro de la neurona serotoninérgica, el triptófano es transformado por la enzima triptófano hidroxilasa (TRY-OH) en 5-hidroxitriptófano (5HTP), el cual es convertido entonces por la enzima aminoácido aromática decarboxilasa (AAADC) en 5HT. La serotonina es transportada a vesículas sinápticas posteriormente a través del transportador vesicular monoamina (VMAT2), donde permanece hasta ser liberada por un impulso neuronal.

La acción de la serotonina (5HT) es terminada por las enzimas monoaminaoxldasa A (MAO A) y B (MAO B) fuera de la neurona y por la MAO B dentro de la neurona cuando está presente en concentraciones elevadas. Estas enzimas transforman la serotonina en un metabolito Inactivo. También hay un transporte selectivo presináptico para la serotonina, llamado transportador de serotonina o SERT, que lleva a la serotonina fuera de la sinapsis de vuelta a la neurona presináptica.

Receptores 5HT2A

La clave para comprender por qué determinados antipsicóticos son atípicos reside en la comprensión de la farmacología de los receptores 5HT2A, y la relevancia de lo que ocurre cuando son bloqueados por los antipsicóticos atípicos.

Los receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de dopamina:

  1. La serotonina es liberada en el córtex y se une a receptores 5HT2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas, provocando la activación de esas neuronas.
  2. La activación las neuronas piramidales glutamatérgicas da lugar a una liberación de glutamato en el tallo cerebral, que a su vez estimula la liberación de GABA. GABA se une a las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la substantio nigra al estriado, inhibiendo la liberación de dopamina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica).

Los receptores 5HT2A son frenos para la liberación de dopamina en el estriado

La estimulación de 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por la serotonina hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina posterior en el estriado. Lo hace mediante estimulación de la liberación de glutamato en el tallo cerebral que activa la liberación de GABA inhibitorio, y así queda inhibida la liberación de dopamina desde las neuronas en el estriado.

El antagonismo 5HT2A corta el cable del freno

El antagonismo 5HT2A de las neuronas corticales piramidales por un antipsicótico atípico interfiere con la acción de freno de la serotonina sobre la liberación de dopamina vía receptores 5HT1A.

El bloqueo de receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina:

  1. Si los receptores 5HT2A de las neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, estas neuronas no pueden ser activadas por la liberación de serotonina en el córtex (indicado por el borde punteado de la neurona glutamatérgica).
  2. Si el glutamato no es liberado desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y a su vez no se puede inhibir la liberación de dopamina desde la substantio nigra al estriado.

Los receptores 5HT2A en otras zonas del cerebro también suponen un freno para la liberación de dopamina en el estriado

Las neuronas de serotonina cuyos cuerpos celulares en el rafe mesencefálico podrían inervar las neuronas de dopamina del nigrostriado tanto a nivel de los cuerpos celulares neuronales dopaminérgicos en la substantia nigra, como en los terminales axónicos neuronales dopaminérgicos en el estriado.

La estimulación de los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado reduce la liberación de dopamina:

  1. En el estriado, las proyecciones serotoninérgicas hacen la sinapsis directamente con neuronas dopaminérgicas e indirectamente vía neuronas GABAérgicas. En las neuronas GABAérgicas, la unión de serotonina a receptores 5HT2A desinhibe la liberación de GABA, que a su vez reduce la liberación de dopamina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica). De modo similar, cuando la serotonina se une a receptores 5HT2A directamente en neuronas dopaminérgicas, esto provoca una reducción de la liberación de dopamina.
  2. La serotonina también puede reducir la liberación de dopamina en el estriado mediante la unión de 5HT2A en el tallo cerebral. Es decir, la serotonina liberada en el núcleo del rafe se une a receptores 5HT2A en las interneuronas GABAérgicas. Esto hace que se libere GABA en las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra, inhibiendo así la liberación de dopamina en el estriado (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica).

El bloqueo de los receptores 5HT2A de la subtantia nigra y estriado aumenta la liberación de dopamina:

  1. Si los receptores 5HT2A de las interneuronas GABAérgicas del estriado son bloqueados, la serotonina no es capaz de estimular estos receptores para provocar liberación de GABA (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABAérgica). Así, GABA es Incapaz de inhibir la liberación de dopamina. Igualmente, el bloqueo de los receptores 5HT2A directamente en las neuronas dopaminérgicas del estriado impide la inhibición de liberación de dopamina, aumentando así la dopamina del estriado.
  2. En el tallo cerebral, el bloqueo de los receptores 5HT2A en las interneuronas GABAérgicas impide la liberación de GABA en las neuronas dopaminérgicas de la substontia nigra (indicado mediante el borde punteado de la neurona GABAérgica). Así, la dopamina puede ser liberada al estriado.

El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico sea atípico: SEP reducidos

Normalmente, el 5HT inhibe la liberación de dopamina (DA):

(A). La DA es liberada porque no hay 5HT que lo impida. Específicamente, no hay presencia de 5HT en este receptor 5HT2A en la neurona DA nigroestriatal.

(B). La liberación de DA es Inhibida por el 5HT en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Cuando el 5HT ocupa su receptor 5HT2A en la neurona DA (círculo inferior rojo), esto inhibe la liberación de DA, de modo que no hay DA en la sinapsis (círculo rojo superior).

En el recuadro A los receptores D2 postsinápticos son bloqueados por un antagonista de serotonina dopamina (ASD) en la vía dopaminérgica nigroestriatal. Esto muestra qué ocurriría si solo estuviese activa la acción de bloqueo D2 de un antipsicótico atípico, a saber, el fármaco se uniría tan solo a los receptores D2 postsinápticos y los bloquearía. Por el contrario, el recuadro B muestra la acción dual de los antagonistas ASD, por la cual tanto los receptores D, como los 5HT2A son bloqueados. Lo interesante es que la segunda acción del antagonismo 5HT2A de hecho revierte la primera acción resultante de bloqueo de D2. Esto ocurre porque, cuando la serotonina no la inhibe, la dopamina es liberada. Otra expresión para esto es desinhibición. Por tanto, bloquear un receptor 5HT2A desinhibe la neurona dopaminérgica ocasionando que la dopamina salga de esta. En consecuencia, la DA compite con el ASD por el receptor D2 y remite ¡a inhibición. De esta forma el bloqueo D2 es revertido y los ASDs producen pocos o ningún SEP o disquinesia tardía.

El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico: hiperprolactinemia baja

¿Cómo reducen la hiperprolactinemia las acciones antagonistas de 5HT2A? La serotonina y la dopamina tienen roles recíprocos en la regulación de la secreción de prolactina de las células lactotropas de la pituitaria. Es decir, la dopamina inhibe la liberación de prolactina a través dela estimulación de los receptores D2 , mientras que la serotonina promueve la liberación de prolactina a través de la estimulación de los receptores 5FIT2A.

La dopamina inhibe la liberación de prolactina en las células lactotropas de la glándula pituitaria cuando se une a los receptores D2 (círculo rojo).

Los fármacos antipsicóticos convencionales son antagonistas D2 y, por tanto, se oponen al papel inhibitorio de la dopamina sobre la liberación de prolactina desde las células lactotropas de la pituitaria. Por eso estos fármacos incrementan los niveles de prolactina (círculo rojo).

La serotonina (5HT) estimula la liberación de prolactina desde las células lactotropas de la glándula pituitaria cuando se une a los receptores 5HT2A (círculo rojo). Así, la serotonina y la dopamina tienen una acción reciproca sobre la regulación de liberación de prolactina.

El antagonismo 5HT2A revierte la propiedad del antagonismo D2 de incrementar la secreción de prolactina. Dado que la dopamina y la serotonina tienen papeles recíprocos, una anula a la otra. Por eso la estimulación de los receptores 5HT2A revierte el efecto de estimular los receptores D2. Lo mismo ocurre a la inversa: el bloqueo de los receptores 5HT2A mostrado aquí revierte el efecto del bloqueo de los receptores D2 .

El antagonismo del receptor 5HT2A teóricamente hace que un antipsicótico se defina como atípico: acciones antipsicóticas comparables

¿Por qué el antagonismo de 5HT2A no revierte las acciones antipsicóticas? Aunque un antipsicótico convencional solo puede disminuir la dopamina y lo hará a través de los receptores D2 por todo el cerebro, los antipsicóticos atípicos, con sus propiedades antagonistas de 5HT2A, tienen acciones netas mucho más complejas sobre la actividad de la dopamina, dado que no solo disminuyen su actividad mediante el bloqueo D2, sino que también incrementan su liberación y, por tanto, la actividad dopaminérgica al estimular indirectamente los receptores de dopamina.

Estas acciones parecen ser muy diferentes en las distintas partes del cerebro:

  • Vía dopaminérgica nigroestriatal. Hay suficiente liberación de dopamina por parte de los antipsicóticos atípicos como para revertir, en parte, las acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia.
  • Vía dopaminérgica tuberoinfundibular. Hay suficiente liberación de dopamina por parte de los antipsicóticos atípicos como para revertir, en parte, las acciones no deseadas de SEP e hiperprolactinemia.
  • Vía dopaminérgica mesolímbica, Las acciones antipsicóticas de los atípicos son tan sólidas como las de los convencionales, presumiblemente debido a diferencias regionales en la forma en que los receptores 5HT2A pueden ejercer o no ejercer control sobre la liberación de dopamina.

El truco está en explotar estos mecanismos farmacológicos con diferencias regionales para lograr los mejores resultados clínicos. El bloqueo simultáneo de los receptores D2 y 5HT2A puede conllevar de manera fortuita un bloqueo neto de cantidades distintas de receptores D2 en diferentes áreas del cerebro al mismo tiempo ¡con un único fármaco!.

La constitución de una ventana terapéutica

Una forma de mostrar este fenómeno de las diferentes acciones clínicas de los antipsicóticos consiste en contrastar lo que ocurre con la unión de dopamina D2 en el estriado cuando se administra un antagonista D2 puro frente a lo que ocurre cuando se administra un antipsicótico atípico que combina una potencia de bloqueo de receptores 5HT2A igual o mayor con antagonismo D2.

Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos atípicos. Todos los antipsicóticos conocidos se unen al receptor de dopamina 2, y el grado de unión determina la experimentación de efectos terapéuticos y/o efectos secundarios. Para la mayoría de los antipsicóticos atípicos, es necesaria una ocupación del receptor D2 por encima del 80% en la vía mesolímbica para obtener efectos terapéuticos; en el estriado dorsal, una ocupación del receptor D2 superior al 80% en el estriado dorsal se asocia a efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y una ocupación superior al 80% en la pituitaria se asocia a hiperprolactinemia. Para los antipsicóticos convencionales (es decir, antagonistas D2 puros) se asume que se bloquea el mismo número de receptores D2 en todas las áreas cerebrales. Sin embargo, las propiedades 5HT2A y 5HT1A de los antipsicóticos atípicos pueden presumiblemente reducir la cantidad de antagonismo D2 en el estriado dorsal y en la pituitaria, aunque no en el área límbica; así, puede haber una mayor ocupación de receptores D2 en el área límbica del nucleus accumbens (no demostrado), quizá hasta un 80%, mientras que los receptores D2 nigroestriatales o de la pituitaria solo tienen una ocupación del 60% debido a las propiedades 5HT2A y 5HT1A de los antipsicóticos atípicos.

Umbrales hipotéticos para los efectos de los antipsicóticos típicos. Todos los antipsicóticos conocidos se unen al receptor de dopamina 2, y es el grado de unión lo que determina la experimentación de efectos terapéuticos y/o de efectos secundarlos. Para la mayoría de los antipsicóticos convencionales, el grado de unión al receptor D2 en la vía mesolímbica necesario para los efectos antipsicóticos se sitúa entorno al 80%, mientras que una ocupación del receptor D2 superior al 80% en el estriado dorsal se asocia con efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y en la pituitaria se asocia con hiperprolactinemia. Para los antipsicóticos convencionales (es decir, antagonistas D2 puros) se asume un bloqueo del mismo número de receptores D2 en todas las áreas del cerebro. Así, existe un estrecho margen entre el umbral para la eficacia antipsicótica y el umbral para efectos secundarios en términos de unión a D2.

Unión a 5HT2A mediante antipsicóticos atípicos. Aquí se muestra una representación gráfica de los perfiles de unión de los antipsicóticos atípicos. Cada cuadro de color representa una propiedad de unión diferente, y el tamaño y la situación del cuadro refleja la potencia de unión de la propiedad (es decir, el tamaño indica la potencia relativa a una escala Ki estándar, mientras que la posición refleja la potencia relativa a las otras propiedades de unión de ese fármaco). La línea punteada vertical corta a través del cuadro de unión del receptor D2, con las propiedades de unión que son más potentes que las de D2 en la izquierda y las que son menos potentes que D2 en la derecha. Es interesante observar que la unión a D2 no es la propiedad más potente en ninguno de los antipsicóticos atípicos.

  • (A) Las “pinas” (dozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina) se unen con mucha más potencia al receptor 5HT2A que al receptor D2.
  • B) Las “donas” (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) también se unen con más potencia al receptor 5HT2A que al receptor D2, o muestran potencia similar en ambos receptores.
  • (C) Aripiprazol y caripracina se unen con más potencia al receptor D2 que a 5HT2A, mientras que brexpiprazol tiene similar potencia en ambos receptores.

Todos los antipsicóticos atípicos difieren en su afinidad por distintos receptores del sistema nervioso central y en la potencia sobre diferentes acciones. Teniendo en cuenta similitudes y diferencias se pueden agrupar en distintas categorías. Stephen Stahl los divide en “PINAS”, “DONAS”, “PIP” y “RIP”. Estudia las propiedades farmacodinámicas de cada droga en forma de hileras donde se ubican las distintas afinidades de cada droga por cada receptor en un ranking. Para comprender las acciones, se ubica en posición central y como referente la pareja droga – D2. Hacia la izquierda se ubican todos los otros receptores por los cuales la droga tiene mayor apetencia aún, en un orden creciente. Hacia la derecha, las uniones con afinidad más débil, en orden decreciente. Las “PINAS” y las “DONAS” tienen, como buenas moléculas atípicas, mayor afinidad por los receptores 5HT2A que por D2. Sin embargo, con los “PIP” y el “RIP” ocurre lo contrario. Su afinidad por 5HT2A es débil. Esto implica que su atipicidad depende de otras características y es que son afines al receptor 5HT1A y agonistas parciales de D2.

REFERENCIAS

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
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