Antipsicóticos convencionales

Las propiedades de unión a receptor de los antipsicóticos atípicos se representan tanto gráfica como semicuantitativamente. Cada fármaco es representado como una esfera azul, con sus propiedades de unión más potentes dibujadas en el borde exterior de la esfera. Además, cada fármaco tiene una serie de cuadros coloreados asociados con él. Cada cuadro coloreado representa una propiedad de unión diferente y la fuerza de unión viene indicada mediante el tamaño del cuadro y el número de signos. Dentro de la serie de cuadro coloreado para cualquier antipsicótico concreto, los cuadros más grandes con más signos “+”(colocados a la izquierda) indican una afinidad de unión más fuerte, mientras que los cuadros más pequeños con menos signos “+”(colocados a la derecha) representan una afinidad de unión más débil. Las series de cuadrados asociados con cada fármaco están dispuestas de modo que el tamaño y situación de un cuadro reflejan la potencia de unión de un receptor específico. La línea punteada vertical pasa a través del cuadro de unión al receptor dopamina 2 (D2), con las propiedades de unión que son más potentes que D2 a la izquierda y las que son menos potentes que D2 a la derecha. Todas las propiedades de unión se basan en los valores medios de los datos Ki (afinidad de unión) publicados (http://pdsp.med.unc.edu). La representación semicuantitativa empleada a lo largo de este capítulo ofrece una rápida referencia visual del nivel de potencia de unión de un fármaco concreto a un receptor especifico. También permite una fácil comparación de las propiedades de unión de un fármaco con las de otros antipsicóticos atípicos.

Antipsicóticos convencionales

¿Qué define a un antipsicótico como “convencional”?

Estos fármacos son llamados comúnmente antipsicóticos convencionales, y también en algunas ocasiones clásicos o típicos.

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Antagonistas D2. Los antipsicóticos convencionales, también llamados típicos o de primera generación, comparten la propiedad farmacológica de ser antagonistas D2, la cual no solo es responsable de su eficacia antipsicótica sino también de otros muchos efectos secundarios. Aquí se muestra mediante un gráfico esta acción farmacológica aislada.

El antagonismo del receptor D2 define a un antipsicótico como convencional

En los años 70 se descubrió que la clave que explicaba la propiedad antipsicótica de todos los “neurolépticos” era su capacidad para bloquear los receptores D2 de la dopamina. Esta acción ha demostrado ser responsable no solo de su eficacia antipsicótica sino también de la mayoría de sus efectos secundarios incluida la “neurolepsis”.

Vía mesolímbica y antagonistas D2. En la esquizofrenia no tratada, se supone que la vía mesolímbica dopaminérgica está hiperactivada, indicado aquí por la vía coloreada en rojo y el exceso de dopamina en la sinapsis. Esto conduce a síntomas positivos tales como delirios y alucinaciones. La administración de un antagonista D2, un antipsicótico convencional, bloquea la dopamina impidiendo su unión al receptor D2, lo cual reduce la hiperactividad en esta vía y en consecuencia los síntomas positivos.

Todos los antipsicóticos conocidos se unen al receptor de dopamina 2, y es el grado de unión lo que determina la experimentación de efectos terapéuticos y/o de efectos secundarlos. Para la mayoría de los antipsicóticos convencionales, el grado de unión al receptor D2 en la vía mesolímbica necesario para los efectos antipsicóticos se sitúa entorno al 80%, mientras que una ocupación del receptor D2 superior al 80% en el estriado dorsal se asocia con efectos secundarios extrapiramidales (SEP) y en la pituitaria se asocia con hiperprolactinemia. Para los antipsicóticos convencionales (es decir, antagonistas D2 puros) se asume un bloqueo del mismo número de receptores D2 en todas las áreas del cerebro. Así, existe un estrecho margen entre el umbral para la eficacia antipsicótica y el umbral para efectos secundarios en términos de unión a D2.

Neurolepsis

Se cree que los receptores D2 de la vía mesolímbica no solo median los síntomas positivos de la psicosis sino también el sistema normal de recompensa del cerebro, en el que el nucleus accumbens es considerado el “centro del placer” del cerebro. Si los receptores D2 son estimulados en algunas partes de la vía mesolímbica, esto puede afectar a la experiencia de placer. Por tanto, si estos receptores son bloqueados no solo se reducen los síntomas positivos sino también los mecanismos de recompensa, dejando a los pacientes apáticos, anhedónicos, faltos de motivación, y con interés reducido por actividades de ocio e interacción social. El cierre casi total de la vía dopaminérgica mesolímbica necesaria para mejorar los síntomas positivos de la psicosis podría contribuir al empeoramiento de la anhedonia, apatía y síntomas negativos; esto podría ser una explicación parcial de la alta incidencia del tabaquismo y del abuso de drogas en la esquizofrenia.

Los antipsicóticos también bloquean los receptores D2 en la vía dopaminérgica mesocortical, y puede causar o empeorar los síntomas negativos y cognitivos, incluso aunque la densidad de receptores D2 en el córtex sea mucho menor que en otras áreas del cerebro. Los antipsicóticos pueden producir una alteración conductual que se conoce en ocasiones como elsíndrome deficitario inducido por neurolépticos porque se parece mucho a los síntomas negativos producidos por la propia esquizofrenia y recuerda a la “neurolepsis” observada en animales.

En la esquizofrenia no tratada, las vías dopaminérgicas mesocorticales al cortex prefrontal dorsolateral y prefrontral ventromedial se suponen que están hipoactivas, indicado aquí con el color azul. Esta hipoactividad está relacionada con los síntomas cognitivos (en el dorsolateral), negativos (en ambos), y afectivos (ventromedial) de la esquizofrenia. La administración de antagonistas D2 podría reducir aún más esa actividad en esta vía y, por tanto, no solo no mejorar sino empeorar estos síntomas.

Síntomas extrapiramldales (SEP) y disquinesia tardía

Cuando un número sustancial de receptores D2 son bloqueados en la vía dopaminérgica nigroestriatal, se producen trastornos del movimiento que pueden parecer muy similares a los de la enfermedad de Parkinson, por lo que a veces también se los llama parkinsonismo inducido por medicación. Además, como la vía nigroestriatal forma parte de sistema nervioso extrapiramidal, estos efectos secundarios asociados con el bloqueo de los receptores Dt en esta parte del cerebro son en ocasiones llamados síntomas extrapiramidales o SEP.

Vía dopaminérgica nigroestriatal y antagonistas D2. La vía dopaminérgica nigroestriatal no está en teoría afectada en la esquizofrenia, aquí representada con un haz morado. Sin embargo, el bloqueo de los receptores D2, como ocurre con los antipsicóticos convencionales, impide que la dopamina se una en esa localización y puede ocasionar efectos secundarios motores que son a menudo denominados de forma genérica síntomas extrapiramidales (SEP).

Disquinesia tardía. El bloqueo a largo plazo (crónico) de los receptores D2 en la vía dopaminérgica nigroestriatal puede ocasionar una regulación al alza de esos receptores, lo cual puede conducir a una situación motora de hiperquinesia conocida como disquinesia tardía, caracterizada por movimientos faciales y linguales (p. ej., profusiones linguales, muecas, movimientos de masticación) así como movimientos rápidos o espasmódicos de los miembros. Esta regulación al alza puede ser una consecuencia de un intento inútil por parte de la neurona de superar el bloqueo de los receptores dopaminérgicos inducido por los medicamentos.

Aproximadamente, un 5% de los pacientes que siguen tratamiento con antipsicóticos convencionales desarrollan disquinesia tardía cada año (es decir, un 25% de los pacientes a los cinco años), una perspectiva no demasiado alentadora para una enfermedad de por vida que se inicia en alrededor de los veinte años. El riesgo de desarrollo de disquinesia tardía en sujetos ancianos llega a alcanzar el 25% dentro del primer año de exposición a antipsicóticos convencionales. Sin embargo, si el bloqueo de los receptores D2 se retira lo suficientemente pronto, la disquinesia puede revertir. Esto es teóricamente debido a un “reajuste” de estos receptores por un descenso en el número o sensibilidad de los D2 en la vía nigroestriatal debido a que la medicación que había estado bloqueándolos es retirada. Sin embargo, después de mucho tiempo de tratamiento, los receptores D2 aparentemente no pueden volver a la normalidad, incluso cuando los antipsicóticos convencionales se emplean de forma discontinua. Esto lleva a una disquinesia tardía irreversible, que persiste independientemente de que los antipsicóticos sean o no administrados.


¿Hay alguna forma de prever qué pacientes sufrirán disquinesia tardía después del tratamiento crónico con antipsicóticos?

Los pacientes que desarrollan síntomas extrapiramidales de forma precoz durante el tratamiento pueden tener hasta dos veces más probabilidades de desarrollar disquinesia tardía si el tratamiento con el antipsicótico convencional se continua de forma crónica. Genotipos específicos de receptores de dopamina pueden conferir importantes factores de riesgo genético de desarrollar disquinesia tardía con el tratamiento con un antipsicótico convencional.

Una complicación rara, aunque potencialmente fatal, denominada “síndrome maligno neuroléptico”, asociada a rigidez muscular extrema, fiebre alta, coma e incluso muerte, y posiblemente relacionada en parte con el bloqueo del receptor D2 en la vía nigroestriatal, también puede ocurrir con agentes antipsicóticos convencionales.

Elevación de la prolactina

La vía dopaminérgica tuberoinfundibular, que se proyecta desde el hipotálamo a la glándula pituitaria, es, teóricamente, “normal” en la esquizofrenia no tratada. Los antagonistas de los receptores D2 reducen la actividad en esta vía impidiendo la unión de la dopamina a los receptores D2. Esto ocasiona que se eleven los niveles de prolactina, lo que se asocia con efectos secundarios como galactorrea (secreciones mamarias) y amenorrea (menstruación irregular).

La hiperprolactinemia puede, sobre todo en mujeres, interferir con la fertilidad. Podría también llevar a una desmineralización ósea más rápida, especialmente en mujeres posmenopáusicas que no reciben tratamiento de sustitución estrogénica. Otros problemas asociados con niveles elevados de la prolactina son la disfunción sexual y el aumento de peso, aunque el papel de la prolactina a la hora de producir estos problemas no esta claro.

Las propiedades de bloqueo colinérgico muscarínico de los antipsicóticos convencionales

Además de bloquear los receptores D2 en todas las vías dopaminérgicas, los antipsicóticos convencionales tienen otras importantes propiedades farmacológicas.

El icono representa un antipsicótico convencional. Los antipsicóticos convencionales tienen propiedades derivadas de su antagonismo dopaminérgico D2. Los perfiles de receptores difieren para cada agente, contribuyendo a perfiles divergentes de efectos secundarios. Sin embargo, algunas características importantes que múltiples agentes comparten son la capacidad de bloquear los receptores colinérgicos muscarínicos, los histaminérgicos H, y/o los a, adrenérgicos.

Esto puede causar efectos secundarios no deseables tales como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento y enlentecimiento cognitivo.

Efectos secundarios por el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos. En este diagrama el icono del antipsicótico convencional se muestra con su porción M1 anticolinérgica antimuscarínica insertada en los receptores de acetilcolina, causando los efectos secundarios de estreñimiento, visión borrosa, sequedad bucal y somnolencia.

¿Cómo el bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos reduce los SEP causados por el bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal?

Este efecto parece estar basado en el hecho de que la dopamina y la acetilcolina tienen una relación recíproca entre sí en la vía nigroestriatal. Las neuronas dopaminérgicas de la vía dopaminérgica nigroestriatal hacen conexiones postsinápticas con las neuronas colinérgicas. La dopamina normalmente inhibe la liberación de acetilcolina en las neuronas colinérgicas postsinápticas de la vía nigroestriatal, suprimiendo así la actividad de la acetilcolina allí. Si la dopamina no puede seguir suprimiendo la liberación de acetilcolina porque los receptores dopaminérgicos están siendo bloqueados por un antipsicótico convencional, entonces la acetilcolina se hace más activa.

Una forma de compensar esta hiperactividad de la acetilcolina es bloquearla con agentes anticolinérgicos. Por otra parte, los efectos del bloqueo D2 en la vía nigroestriatal también pueden mitigarse coadministrando un agente con propiedades anticolinérgicas. Esto ha conducido a la estrategia habitual de administrar agentes anticolinérgicos junto con antipsicóticos convencionales para reducir los SEP. Desafortunadamente, este uso concomitante de agentes anticolinérgicos no ha eliminado ni reducido el riesgo de los antipsicóticos convencionales de producir disquinesia tardía. Además, esto ocasiona los bien conocidos efectos secundarios de los agentes anticolinérgicos, tales como sequedad bucal, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria y disfunción cognitiva.

La dopamina y la acetilcolina tienen una interacción recíproca en la vía dopaminérglca nigroestriatal. Las neuronas dopaminérgicas realizan aquí sus conexiones con la dendrita de una neurona colinèrgica. Normalmente, la dopamina suprime la actividad de la acetilcolina (no se libera acetilcolina del axón colinèrgico situado a la derecha).

La figura muestra lo que ocurre con la actividad de la acetilcolina cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados. Dado que la dopamina normalmente suprime la actividad de la acetilcolina, el suprimir la inhibición dopaminérgica ocasiona un incremento en la actividad de esta. Así, si los receptores dopaminérgicos son bloqueados en los receptores D2 de la dendrita colinèrgica de la izquierda, la acetilcolina llega a estar mucho más activa, con una liberación incrementada en el axón de la derecha. Esto se asocia con la producción de síntomas extrapiramidales (SEP). El mecanismo farmacológico de los SEP parece ser, por tanto, un relativo déficit de dopamina y un relativo exceso de acetilcolina.

Antagonismo D2 y agentes anticolinérgicos. Una compensación de la hiperactividad que ocurre cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados es el bloqueo de los receptores de acetilcolina con un agente anticolinérgico (los receptores M1 son bloqueados por un anticolinérgico situado a la derecha de la figura). Por tanto, los anticolinérgicos vencen el exceso de actividad de la acetilcolina causado por la supresión de la inhibición dopaminérgica cuando los receptores dopaminérgicos son bloqueados porantipsicóticos convencionales. Esto significa que se reducen los síntomas extrapiramidales (SEP).

Otras propiedades farmacológicas de los medicamentos antipsicóticos

Además, hay otras propiedades farmacológicas asociadas con los medicamentos antipsicóticos. Estas incluyen, generalmente, el no deseado bloqueo de los receptores de histamina H1, que causa ganancia de peso y somnolencia, así como el bloqueo de los receptores aradrenérgicos que causa problemas cardiovasculares tales como hipotensión ortostática y somnolencia.

Los antipsicóticos convencionales difieren de alguna forma en sus perfiles de efectos secundarios incluso aunque no lleguen a diferir en sus perfiles de efectos terapéuticos. Por ello, algunos antipsicóticos son más sedantes que otros, otros pueden tener mayor capacidad de producir efectos secundarios cardiovasculares que otros, y algunos producen más SEP que otros. Una forma de subclasificar los antipsicóticos convencionales es “baja potencia” frente a “alta potencia”, los agentes de baja potencia tienen mayores propiedades anticolinérgicas, antihistamínicas y antagonistas, que los agentes de alta potencia, y probablemente por eso sean más sedantes en general.

REFERENCIAS

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
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