Clases de antidepresivos

El bloqueo de los transportadores de monoamina

La acción antidepresiva clásica consiste en el bloqueo de uno o más de los transportadores de serotonina, norepinefrina y/o dopamina. Esta acción farmacológica sobre los transportadores de monoaminas es consistente con la hipótesis de la monoamina en la depresión, la cual afirma que las monoaminas están de alguna forma agotadas y cuando son estimuladas con antidepresivos efectivos, remite la depresión.

La teoría clásica acerca de la etiología biológica de la depresión hipotetiza que la depresión se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminérgicos. Inicialmente, se produjo una gran discusión acerca de si existía una deficiencia más importante de norepinefrina (NE) o bien de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5HT), y la dopamina fue relativamente dejada de lado. Actualmente, la teoría monoaminérgica sugiere que el sistema de neuro- transmisión trimonoaminérgico en su conjunto puede ser disfuncional en varios circuitos cerebrales, con diferentes neurotransmisores implicados dependiendo del perfil sintomático del paciente.

Hipótesis clásica de la monoamina en la depresión, parte 1. Cuando hay una cantidad “normal” de actividad de neurotransmisor monoaminérgico, no hay presencia de depresión.

Hipótesis clásica de la monoamina en la depresión, parte 2. La hipótesis monoaminérgica de la depresión propone que si la cantidad “normal” de actividad de neurotransmisor monoaminérgico se reduce, se agota, o queda disfuncional por cualquier motivo, la depresión podría aparecer.

No se dispone todavía de evidencias directas que apoyen la hipótesis monoaminérgica. Se realizó un gran esfuerzo, especialmente en la década de 1960 y en la de 1970, para identificar las deficiencias teóricas de los neurotransmisores monoaminérgicos en depresión y su exceso en manía. Hasta la fecha este esfuerzo, desafortunadamente, ha producido resultados mixtos y a veces confusos, abriendo la puerta a la investigación de mejores explicaciones del vínculo potencial entre monoaminas y trastornos del humor.

Curso de acción de los efectos de los antidepresivos. Esta figura representa los distintos cursos de acción para tres efectos de los fármacos antidepresivos -cambios clínicos, cambios en el neurotransmisor (NT), y cambios en la sensibilidad del receptor. En concreto, la cantidad de NT cambia de forma relativamente rápida después de introducir un antidepresivo. Sin embargo, el efecto clínico tiene un desfase, así como la desensibilización, o regulación a la baja, de los receptores. Esta correlación temporal de los efectos clínicos y los cambios en la sensibilidad del receptor ha dado lugar a la hipótesis de que los cambios en la sensibilidad del receptor median los efectos clínicos de los fármacos antidepresivos. Estos efectos clínicos no solo incluyen las acciones antidepresivas y ansiolíticas sino también el desarrollo de la tolerancia a los efectos secundarios agudos de los fármacos antidepresivos.

¿Cómo pueden estar relacionados cambios inmediatos en los neurotransmisores con acciones clínicas observadas mucho más tarde? La respuesta puede ser que los cambios agudos en los neuro- transmisores producen de forma diferida cambios adaptativos en la sensibilidad de los receptores, lo cual es consistente con el inicio de las acciones clínicas antidepresivas.

Hipótesis del receptor de neurotransmisor como explicación de la acción de los antidepresivos. Aunque los antidepresivos ocasionan una elevación inmediata de las monoaminas no tienen efectos terapéuticos inmediatos. Esto puede explicarse por la hipótesis del receptor de la monoamina de la depresión, la cual afirma que la depresión es producida por una regulación al alza de los receptores de monoamina; por eso la eficacia de los antidepresivos estaría relacionada con la regulación a la baja de esos receptores, tal y como se muestra en la imagen. (Izda) Cuando un antidepresivo bloquea una bomba de recaptación de monoaminas, esto provoca que se acumule más neurotransmisor (en este caso norepinefrina) en la sinapsis. (Dcha.) La capacidad aumentada del neurotransmisor produce finalmente que los receptores se regulen a la baja. El curso de acción es consistente con los efectos clínicos aplazados de los antidepresivos y con el desarrollo de tolerancia a los efectos secundarios de los antidepresivos.

Hipótesis de la monoamina en la acción de los antidepresivos sobre la expresión génica. Las adaptaciones en el número o sensibilidad de los receptores son probablemente debidas a alteraciones en la expresión génica, tal y como se muestra aquí. El neurotransmisor, en la parte superior, es presumiblemente incrementado por el antidepresivo. La cascada de acontecimientos consiguiente produce, en último término, un cambio de la expresión de genes críticos dirigida a provocar la respuesta antidepresiva. Esto incluye la regulación a la baja de algunos genes, de forma que haya una disminución en la síntesis de receptores, así como una regulación a alza de otros, y así tiene lugar un incremento en la síntesis de proteínas críticas, tales como el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF).

Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de un posible fallo en la transducción de la señal desde los receptores monoaminérgicos es el gen objetivo del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

La señal de monoamina y la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). La
hipótesis neurotrófica de la depresión establece que la depresión estaría provocada por una reducción de la síntesis de proteínas implicadas en la neurogénesis y la plasticidad sináptica. El BDNF fomenta el crecimiento y desarrollo de las neuronas inmaduras, Incluyendo las monoaminérgicas, refuerza la supervivencia y función de neuronas adultas y ayuda a mantener las conexiones sinápticas Dado que el BDNF es importante para la supervivencia neuronal, el descenso de sus niveles podría contribuir a una atrofia celular. En algunos casos, los bajos niveles de BDNF pueden incluso causar pérdida celular. Las monoaminas pueden aumentar la disponibilidad de BDNF iniciando cascadas de transducción de señal que dan lugar a su liberación. Así, si los niveles de monoamina son bajos, entonces los niveles de BDNF podrían ser bajos en consecuencia. CaMK, proteína quínasa regulada por calcio/calmodulina; CREB, proteína de unión a elemento de respuesta CaMP; PKA, proteína quinasa A.

Producción de la supresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF desempeña un papel importante en el crecimiento correcto y el mantenimiento de neuronas y conexiones neuronales (derecha). Si los genes del BDNF están desconectados (izquierda), el descenso resultante de BDNF podría comprometer la capacidad del cerebro de crear y mantener las neuronas y sus conexiones. Esto podría dar lugar a una pérdida de sinapsis o incluso de neuronas enteras por apoptosis.

Estrés y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Un factor que puede contribuir a una potencial atrofia del cerebro es el impacto que puede tener el estrés crónico sobre el BDNf, que tiene un importante papel en el correcto crecimiento y mantenimiento de neuronas y conexiones neuronales. Durante el estrés crónico, los genes del BDNf pueden quedar desconectados, reduciendo potencialmente su producción.

REFERENCIAS

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.

Deja un comentario

Ir al contenido