Depresión: síntomas; criterios; causas; aspectos neurofarmacológicos

¿Por qué se puede producir depresión cuando hay aumento de serotonina? ¿No sería al contrario?

Únicamente matizar que en los problemas de depresión (antes de que se desencadene el síndrome depresivo previo a situaciones crónicas de ansiedad generalizada, o por sometimiento a situaciones crónicas de estrés) suele haber un exceso de serotonina en las áreas somatodendríticas debido precisamente a la ansiedad exacerbada. Posteriormente, si esa ansiedad es mantenida crónicamente, se podrá desarrollar el síndrome depresivo, aunque puede no producirse en individuos resistentes. Quizá esto es donde pueda radicar la confusión.

Parece ser que la memoria está disminuida o perjudicada cuando se produce depresión. ¿Se puede decir que siempre se produce este déficit o sólo cuando es deficiente el sistema noradrenérgico?

Parece ser que en los procesos depresivos, siempre o casi siempre están perjudicados los procesos de memoria. Ambos sistemas -el noradrenérgico y el serotoninérgico- proyectan a la corteza frontal, y más específicamente a la corteza prefrontal (CPF), especialmente vinculada con el procesamiento e integración de los estados de ánimo y la depresión. En particular, la CPF dorsolateral es la principal ubicación de la memoria ejecutiva y ésta es especialmente importante para responder al peligro en situaciones de estrés: cuando el sujeto se expone a una situación desagradable conocida, puede ser necesario recuperar estrategias comportamentales almacenadas para hacerle frente. La CPF está relacionada directamente con procesos cognitivos como la memoria operativa o de trabajo. De hecho, en la depresión, es este tipo de memoria de manera preferente la que más está afectada. Más aún, en los procesos depresivos se reduce la actividad metabólica de la CPF, y ello está relacionado directamente con una deficiencia de la función de las neuronas serotoninérgicas del raphe, que es una de las causas del origen de la depresión. Por otra parte, la hipofuncionalidad del sistema noradrenérgico suele producir también deficiencias en la memoria de trabajo, probablemente debido a la disminución de la atención y de la concentración, ya que el sistema noradrenégico regula estos procesos mediante una vía específica de proyección a la CPF.

¿En qué consiste la diferencia entre remisión y recurrencia? ¿Tiene que ver con la cronicidad del trastorno?

Precisamente radica en la cronicidad más o menos relativa. Se habla de recurrente o recidiva cuando hablamos de un trastorno que -tras una buena remisión y recuperación final- reaparece y se vuelve a repetir con el tiempo. Es decir, hay personas que pueden tener ciclos depresivos a lo largo de su vida, generalmente habiendo sido tratadas con anterioridad en cada uno de los procesos o recaídas posteriores. A veces, desencadenadas por elementos reactivos de tensión o estrés ambiental en personas con predisposición genética a la depresión; y, en otros casos, en personas también con cierta predisposición genética a la vulnerabilidad al estrés y al desarrollo de depresiones que, además, han sufrido repeticiones de este trastorno y han interrumpido la medicación en contra de la opinión clínica. Cuando un proceso depresivo se repite al menos tres veces durante el ciclo vital, el especialista suele recomendar un tratamiento indefinido (para siempre) con antidepresivos.

¿Qué relación hay entre el rafe y la corteza prefrontal en la depresión? ¿Cuál de estas dos estructuras es más importante en este trastorno?

El estado de ánimo no depende exclusivamente de la acción aislada del rafe o de la corteza frontal. Y sí, ambas afirmaciones son compatibles. En el primer caso, se refiere a la acción estimuladora de los antidepresivos en los receptores 5-HT1A; en el segundo, se refiere a que la liberación adecuada de serotonina en la corteza frontal mantiene el equilibrio del estado de ánimo. Las neuronas serotoninérgicas -ubicadas en el raphe- establecen contacto sináptico con las neuronas corticales aludidas estimulando los receptores postsinápticos 5-HT1A y 5-HT2; pero estas neuronas, cuyo somas están en el raphe, tienen receptores 5-HT1A presinápticos (autorreceptores) también en el soma y las dendritas, lo cual supone que “detectan la presencia de 5-HT, causando la interrupción de la liberación adicional…” por el mecanismo de autorregulación. En condiciones normales, la autorregulación está asegurada. Pero si disminuye la liberación de 5-HT, en gran medida, cuando se trata de la depresión, la cantidad de serotonina que alcanza los receptores 5-HT1A presinápticos es mínima; por tanto, estos autorreceptores se autorregulan al alza y frenan el flujo y la liberación de serotonina que llega a los receptores postsinápticos de la neuronas postsinápticas de la corteza, produciéndose entonces un aumento de dichos receptores y los síntomas depresivos (estado de ánimo bajo o deprimido). Ahora bien, cuando se introduce el antidepresivo, el ISRS, o inhibidor selectivo de la recaptación sináptica, por ejemplo, se impide que la 5-HT sea recaptada por los transportadores presinápticos a la neurona serotoninérgica; así pues, los niveles aumentados de 5-HT pueden actuar en todos los receptores serotoninérgicos y en todas las vías serotoninérgicas, siendo estimulados dichos receptores por el incremento del neurotransmisor y, consecuentemente, desensibilizados o “regulados a la baja” tanto pre como postsinápticamente.

¿Hay vías neurales serotoninérgicas y áreas cerebrales especializadas en la corteza frontal diferentes para la depresión y el estado de ánimo? ¿Se refieren a lo mismo depresión y estado de ánimo?

Se podría estar hablando de lo mismo, puesto que la depresión tiene directamente que ver con el estado de ánimo y viceversa. Además, las áreas que están involucradas en la fisiopatología de los trastornos de ansiedad forman una red que es la misma, o por lo menos está muy emparentada, con aquella que interviene en la fisiopatología de la depresión y en procesos fisiológicos normales como el procesamiento emocional, la respuesta al estrés y los estados anímicos. La vía serotoninérgica raphe-corteza frontal, está directamente relacionada con los estados anímicos y con el procesamiento de la respuesta al estrés (corteza cingulada; corteza prefrontal en el lóbulo frontal), siendo cierto que las proyecciones estimuladoras de las neuronas serotoninérgicas desde el raphe a la corteza prefrontal son relevantes para la regulación del estado de ánimo, en general; como también lo son las proyecciones serotoninérgicas desde el rafe a áreas límbicas o a los ganglios basales (centros reguladores de la ansiedad y las compulsiones, respectivamente).

No comprendo bien el concepto de “recuperación incompleta” en la depresión.

Si la remisión de los síntomas en la depresión es completa o casi; es decir, que el individuo se encuentra bastante mejor, o bien de manera mantenida, de modo que se superan los 6 meses-doce meses en buenas u óptimas condiciones -similares al estado de ánimo normal-, entonces se puede hablar de recuperación (total). Pero antes de este periodo de tiempo (entre 4 y 9 meses) puede haber una recaída o una no recuperación de todos los síntomas; en ese caso, nos referiríamos a una remisión parcial.

No entiendo bien por qué la regulación al alza de los receptores monoaminérgicos es la causa de la depresión.

La hipótesis inicial de la depresión, postulaba que, en este trastorno, existiría un déficit de algunas monoaminas. De acuerdo con esta manera de entender las cosas, la respuesta de un paciente, al administrarle una sustancia que incremente los niveles de estos neurotransmisores, sería rápida, o casi inmediata, lo cual no ocurre en la realidad. En consecuencia, los niveles de monoaminas no parecen ser lo fundamental, sino algún otro mecanismo.

La condición de déficit de neurotransmisores y la regulación de los receptores no son excluyentes. Así, ante un déficit de neurotransmisor, los receptores tienden a regularse al alza, y al contrario.

Pongamos el caso de la serotonina y un ISRS.

En el cerebro de un paciente deprimido, tanto los receptores somatodendríticos 5HT1A como los postsinápticos estarían regulados al alza, por déficit de serotonina.

Cuando a este paciente se le administra un ISRS, este fármaco bloquea la recaptación de 5HT, tanto en el terminal como en la zona somatodendrítica, pero, a pesar de ello, el incremento de serotonina libre, se produce, en primera instancia, en la zona somatodentrítica. Este incremento desensibiliza los receptores de esta zona (hay una regulación a la baja). Como consecuencia esto, disminuye la inhibición de la liberación de serotonina por parte del terminal, lo cual, junto con la inhibición de la recaptación de serotonina en el terminal presináptico, lleva a un incremento considerable de presencia de este neurotransmisor en el espacio intersináptico. Dado que los receptores postsinápticos siguen regulados al alza, la incidencia de la serotonina sobre ellos es grande. Así, podemos considerar este momento como el de mayor presencia de efectos secundarios o de incremento de alguna sintomatología ya presente, como la ansiedad. Es la presencia incrementada de esta serotonina intersináptica, la que produce una regulación a la baja de los receptores postsinápticos; momento en el que se puede establecer el inicio del efecto clínico del antidepresivo.

En resumen, el proceso ordenado sería así:

  1. Depresión: Baja cantidad de neurotransmisor – sensibilización de receptores por regulación al alza, tanto en la zona somatodrendrítica como en la membrana postsináptica.
  2. Administración del antidepresivo:
    1. Inhibición de la bomba de recaptación en zona somatodendrítica y en terminal presináptico.
    2. Incremento de neurotransmisor en zona somatodendrítica (posible agravamiento de los síntomas)
    3. Desensibilización de receptores somatodendríticos
    4. Incremento de liberación de serotonina en el terminal presináptico – alta presencia de neurotransmisor en el espacio intersináptico (aparición de efectos secundarios y posible agravamiento de sintomatología asociada)
    5. Desensibilizacion de los receptores postsinápticos (efectos clínicos).

No entiendo qué ocurre con los receptores cuando se administra un ISRS

Vamos a establecer inicialmente algunos principios fundamentales. Todo organismo vivo, y la neurona no es una excepción, está, por una parte, en permanente interacción con el entorno y, por otra, tiende a una situación de equilibrio, emitiendo, cuando tal equilibrio se rompe, una serie de acciones para restablecerlo, pues tal restablecimiento es fundamental para el funcionamiento de ese organismo y para su supervivencia.

En concreto, y en lo referente a las neuronas, estas no pueden dejar de recibir una estimulación adecuada, ni tampoco estar sobre estimuladas. Así, cuando en el entorno la cantidad de neurotransmisor disminuye considerablemente y de manera continua, la neurona reacciona incrementando la cantidad de receptores, como si hubiera “llegado a la conclusión” de que aumentando la cantidad de sus receptores, va a poder contrarrestar la falta de estimulación que le llega por la baja cantidad del neurotransmisor que la compromete y que es afín con esos receptores. Esto es lo que se denomina regulación al alza. En concreto, la neurona ahora ha generado más receptores de los que habitualmente tenía y necesitaba. Además, está más sensibilizada.

Por el contrario, si la cantidad de neurotransmisor circundante aumenta por encima de los valores habituales y lo hace en manera prolongada en el tiempo, la neurona, para no estar sobre expuesta y, por tanto, sobre excitada, reacciona disminuyendo la cantidad de sus receptores. A este mecanismo se le denomina regulación a la baja. Ahora la neurona está menos sensibilizada.

Vamos ahora con un ejemplo hipotético.

Imaginemos que la relación normal y habitual entre cantidad de neurotransmisor y número de receptores es 5/5. Así, manteniendo esta relación, la neurona ejercería su función adecuadamente.

Ahora imaginemos que, por alguna circunstancia, la cantidad de neurotransmisor disminuye ostensiblemente y de manera prolongada a lo largo del tiempo. Bajo esta situación, imaginemos que esa relación inicial se ha convertida ahora en 1/5.

De acuerdo con ese 1/5, la neurona tiene el mismo número de receptores que antes, pero la cantidad de neurotransmisor es insuficiente para que la neurona responda.

Ante esto, la neurona “decide”, como antes hemos dicho, que incrementando la cantidad de receptores, puede llegar a compensar la baja estimulación que le llega a consecuencia de la baja concentración del neurotransmisor. Así, la relación entre cantidad de neurotransmisor / cantidad de receptores se convierte ahora, por ejemplo, en 1/9.

Concretando hasta ahora, ante la disminución en la concentración de neurotransmisor, la neurona ha llevado a cabo un proceso de regulación al alza y de sensibilización.

Supongamos que, hasta ahora, nos hemos estamos refiriendo a una neurona que reacciona a la 5HT y que, en presencia del desequilibrio al que nos hemos referido (1/9), se administra un ISRS que, inicialmente, actúa sobre la zona somatodendrítica incrementado, al cabo de pocos días, la concentración de 5-HT en el terminal sináptico.

Así las cosas, ahora la relación sería, pongamos por caso, 5/9. Es decir, el neurotransmisor está más presente pero la neurona tiene más receptores de los que necesita para funcionar normalmente, lo cual la lleva a responder en exceso (es este el momento en el que se supone que aparecen los efectos secundarios o indeseables del tratamiento con un ISRS).

Para que esa neurona no esté en desequilibrio y, por tanto, pueda reestablecer su normal y adecuado funcionamiento, empieza a disminuir el número de receptores (regulación a la baja), hasta alcanzar la relación que se había inicialmente perdido (5/5).

Concretando de manera esquemática:

Relación 5/5: Equilibrio.
Relación 1/5: Desequilibrio producido por baja presencia del neurotransmisor.
Relación 1/9: Desequilibrio a consecuencia de una regulación al alza de receptores.
Relación 5/9: Desequilibrio por mantenimiento de nº excesivo de receptores (posiblemente el momento de la aparición de efectos secundarios).
Relación 5/5: Restablecimiento del equilibrio por regulación a la baja de receptores.

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