Dopamina

¿Qué es la dopamina?

La dopamina es uno de los neurotransmisores más conocidos e importantes de nuestro sistema nervioso. La dopamina es muy importantes a la hora de regular nuestra conducta.

Los neurotransmisores son biomoléculas que se liberan en la sinapsis de las neuronas con la misión de transmitir o alterar la transmisión de la información. En el caso de la dopamina, las neuronas dopaminérgicas son las encargadas de liberar y producir este neurotransmisor.

La dopamina es sintetizada a través del aminoácido tirosina y se acumula en las vesículas sinápticas de los terminales axónicos de las neuronas dopaminérgicas. Estas neuronas se encuentran principalmente en una parte de nuestro cerebro denominada sustancia negra. Es a partir de ahí donde dichas neuronas se extienden por diferentes vías, cada una de ellas con una función distinta.

Síntesis de la dopamina

La tirosina (TYR), un precursor de la dopamina, es transportada al interior de los terminales nerviosos dopaminérgicos, vía transportador de tirosina, y convertida en DOPA, mediante la enzima tirosina hidroxilasa (TOH). La DOPA entonces es convertida en dopa mina (DA) mediante la enzima DOPA decarboxilasa (DDC). Después de la síntesis, la dopamina es almacenada en vesículas sinápticas
gracias al transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) y allí permanece hasta que es liberada en la sinapsis durante la neurotransmisión.

La acción de la dopamina puede ser finalizada a través de múltiples mecanismos. La dopamina puede ser transportada fuera de la hendidura sináptica al interior de la presinapsis por medio del transportador de dopamina (TOA), donde puede ser realmacenada para un futuro uso. Alternativamente, la dopamina puede ser destruida en el espacio extracelular por la enzima catecol-0-metiltransferasa (COMT). Otras enzimas que pueden destruir la dopamina son la monoaminoxidasa A (MAO-A) y la monoaminoxidasa (MAO-B), que están presentes en la mitocondria dentro de la neurona presináptica y en otras células como las de la glía. El transportador de dopamina (TOA) se encuentra en la presinapsis y es responsable de eliminar el exceso de dopamina en la sinapsis.

El transportador vesicular de monoaminas (TVMA2) bombea dopamina al interior de las vesículas sinápticas para futuras neurotransmisiones. Hay, además, un receptor de dopamina del subtipo 2 en la presinapsis que funciona como autorreceptor, regulando la liberación de dopamina de la neurona presináptica. También hay varios tipos de receptores postsinápticos. Estos incluyen los receptores de dopamina de los subtipos 1, 2, 3, 4 y 5. Las funciones del receptor de dopamina-2 son las mejor estudiadas, porque es la zona principal de unión de prácticamente todos los agentes antipsicóticos así como de los agonistas dopaminérgicos usados en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Autorreceptores presinápticos de dopamina 2 (D2)

Los autorreceptores presinápticos D2 son como “porteros” de la dopamina. Es decir, cuando el receptor de la portería no está ligado a dopamina (no hay dopamina en la mano del portero), abren la barrera molecular, permitiendo la liberación de dopamina (A). Sin embargo, cuando la dopamina se une al receptor portero (ahora el portero tiene dopamina en la mano), cierran la barrera molecular e impiden la liberación de dopamina (B).

Los autorreceptores D2 pueden localizarse en el terminal axónico, como se muestra aquí. Cuando la dopamina se acumula en la sinapsis (A), se une al autorreceptor, que inhibe así la liberación de dopamina (B).

Autorreceptores presinápticos de dopamina-2

Los autorreceptores de dopamina-2 pueden también estar localizados en el área somatodendrítica, como se muestra aquí. Cuando la dopamina se une al receptor en esta área, se atenúa el flujo de impulsos en la neurona (véase la pérdida de impulsos eléctricos en la neurona en B), y esto detiene la liberación de más dopamina.

Autorreceptores somatodendríticos de dopamina-2

En ambos casos, la ocupación de los receptores D2 proporciona un fenómeno de retroalimentación negativo, o de freno, en la liberación de dopamina desde la neurona presináptica.

Principales vías dopaminérgicas del cerebro

El conocimiento de la neuroanatomía de las vías neuronales dopaminérgicas en el cerebro puede ayudar a explicar los síntomas de la esquizofrenia, así como los efectos terapéuticos y los efectos secundarios de los fármacos antipsicóticos. Hay 5 vías dopaminérgicas principales:

  1. La vía dopaminérgica nigroestriada (a), que se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado, es parte del sistema nervioso extrapiramidal y controla funciones motoras y movimiento.
  2. La vía dopaminérgica mesolímbica (b), se proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo al nucleus accumbens, una parte del sistema límbico del cerebro que se cree que gestiona múltiples funciones como las sensaciones placenteras, la potente euforia de las drogas de abuso así como la producción de delirios y alucinaciones en la psicosis.
  3. La vía dopaminérgica mesocortical (c), esta relacionada con la vía dopaminérgica mesolímbica. Se proyecta desde el área tegmental ventral del mesencéfalo a áreas del córtex prefrontal, donde puede desarrollar un papel importante en la producción de síntomas cognitivos (córtex prefrontal dorsolateral) y de síntomas afectivos (córtex prefrontal ventromedial) en la esquizofrenia.
  4. La vía dopaminérgica tuberoinfundibular (d), se proyecta desde el hipotálamo a la glándula hipofisiaria anterior y controla la secreción de prolactina.
  5. La quinta vía dopaminérgica (e) surge de múltiples sitios, como la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, de núcleos hipotalámicos y del núcleo parabraquial lateral y desde estos, se proyecta al tálamo. Su función no se conoce bien en la actualidad.
Las cinco vías dopaminérgicas del cerebro
Vía dopaminérgica mesolímbica. La vía mesolímbica dopaminérgica, que se proyecta desde el área tegmental ventral del troncoencéfalo al nucleus accumbens en el estriado ventral (A), está involucrada en la regulación de las respuestas emocionales y se cree que es la principal vía de regulación de los síntomas positivos de la psicosis. Específicamente, se cree que la hiperactividad de esta vía explica la producción de delirios y alucinaciones (B).

Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia: la vía dopaminérgica mesolímbica y los síntomas positivos en la esquizofrenia

Durante más de 40 años, se ha observado que las enfermedades o sustancias que aumentan la dopamina potenciarán o producirán síntomas psicóticos positivos, mientras que las sustancias que disminuyen la dopamina atenuarán o eliminarán los síntomas positivos. Por ejemplo, las drogas estimulantes como las anfetaminas o la cocaína liberan dopamina y, si se consumen repetidamente, pueden causar psicosis paranoides virtualmente indistinguibles de los síntomas positivos presentes en la esquizofrenia.

Todos los fármacos antipsicóticos conocidos capaces de tratar los síntomas positivos de las psicosis son bloqueadores del receptor D2 de dopamina. Estas observaciones han sido formuladas en una teoría conocida como “hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia. Quizá una denominación más moderna sería “hipótesis dopaminérgico-mesolímbica de los síntomas positivos de la esquizofrenia”, dado que se sabe que es específicamente la hiperactividad en esta vía dopaminérgica la que media la producción de los síntomas positivos en la psicosis.

La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas en la vía dopaminérgica mesolímbica teóricamente da lugar a síntomas positivos de la psicosis tales como delirios y alucinaciones. Esta vía, además, está relacionada con el placer, la recompensa y las conductas de refuerzo, y muchas de las drogas de abuso interactúan en dicha vía.

Teóricamente, la hiperactividad de la vía dopaminérgica mesolímbica explicaría la producción de síntomas positivos en la psicosis, ya sean estos síntomas parte de la enfermedad de la esquizofrenia, de psicosis inducidas por sustancias o síntomas positivos que acompañan a una manía, depresión o demencia. La hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas puede, además tener un papel importante en los síntomas de agresividad y hostilidad en la esquizofrenia y enfermedades relacionadas, especialmente si el control serotoninérgico de la dopamina es deficitario en pacientes que presentan falta de control de los impulsos. Aunque se desconoce qué es lo que produce esta hiperactividad de la dopamina, las teorías actuales afirman que se trata de la consecuencia de una disfunción en el córtex prefrontal y en la actividad glutamatérgica hipocampal.

Vías dopaminérgicas mesocorticales y síntomas cognitivos, negativos y afectivos de la esquizofrenia

Vía mesocortical al córtex prefrontal dorsolateral. Otra vía dopaminérgica principal es la vía dopaminérgica mesocortical, que se proyecta desde el área ventral tegmental al córtex prefrontal (A). Se cree que las proyecciones que van específicamente al córtex prefrontal dorsolateral (CPFDL) están vinculadas con la producción de síntomas negativos y cognitivos en la esquizofrenia. En este caso, la expresión de estos síntomas estaría asociada con hipoactividad de esta vía (B).
Vía mesocortical al córtex prefrontal ventromedial. Se cree que las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales, especialmente al córtex prefrontal ventromedial :CPFVM), median los síntomas negativos y afectivos asociados a la esquizofrenia (A). Se cree que estos síntomas son producidos por hipoactividad en esta vía (B).

En teoría, el incremento de dopamina en la vía dopaminérgica mesocortical podría mejorar los síntomas negativos, cognitivos y afectivos de la esquizofrenia. Sin embargo, un hipotético exceso de dopamina en otras áreas del cerebro, como la vía mesolímbica, haría que empeorasen los síntomas positivos. Este estado de cosas para la actividad dopaminérgica en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos plantea un dilema terapéutico: ¿Cómo aumentar la dopamina en la vía mesocortical mientras, al mismo tiempo, se disminuye la actividad dopaminérgica en la vía mesolímbica?

Vía dopaminérgica mesolímbica, recompensa y síntomas negativos

Cuando un paciente con esquizofrenia pierde motivación e interés y tiene anhedonia y dificultad para experimentar placer, tales síntomas podrían también implicar un funcionamiento deficiente en la vía dopaminérgica mesolímbica, no solo en la vía dopaminérgica mesocortical.

El hecho de que el córtex prefrontal no tenga una alta densidad de receptores D2 podría implicar que exista un funcionamiento deficiente en el seno del sistema dopaminérgico mesolímbico que provocaría mecanismos de recompensa inadecuados, exhibidos con comportamientos tales como la anhedonia y el abuso de sustancias, así como síntomas negativos como pérdida de la recompensa en las interacciones sociales y disminución global del interés y de la motivación. La incidencia de abuso de sustancias es mucho más elevada en individuos con esquizofrenia que en la población adulta normal, especialmente de nicotina pero también de estimulantes y otras sustancias de abuso; esto podría explicarse en parte como un intento de potenciar una función deficitaria de los centros del placer mesolímbicos, posiblemente a pesar del coste de activar síntomas positivos.

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Vía dopaminérgica nigroestriada

La vía dopaminérgica nigroestriada se proyecta desde la sustancia negra a los ganglios basales o estriado. Es parte del sistema nervioso extrapiramidal y juega un papel clave en la regulación de los movimientos. Cuando existe déficit de dopamina se puede producir parkinsonismo, con temblores, rigidez y quinesia/bradiquinesia. Cuando hay exceso de DA, se producen movimientos hiperquinésicos, como tics o disquinesias. En la esquizofrenia no tratada, se considera que la actividad en esta vía es “normal”. El bloqueo crónico de los receptores D2 en esta vía puede provocar un trastorno del movimiento hiperquinésico conocido como disquinesia
tardía inducida por neurolépticos.

Vía dopaminérgica tuberoinfundibular

La vía dopaminérgica tuberoinfundibular, del hipotálamo la hipófisis anterior, regula la secreción de prolactina a la circulación. La dopamina inhibe la secreción de prolactina. En la esquizofrenia no tratada, se considera que la actividad de esta vía es “normal”. La elevación de los niveles de prolactina se asocia a galactorrea (secreción mamaria), amenorrea (pérdida de la ovulación y de la menstruación) y posiblemente a otros problemas, como disfunción sexual. Estos problemas también pueden ocurrir al recibir tratamiento con los numerosos fármacos antipsicóticos que bloquean los receptores D2.

Vía dopaminérgica talámica

Recientemente, ha sido descrita una vía dopaminérgica
que inerva el tálamo en primates. Se origina en múltiples sitios, incluyendo la sustancia gris periacueductal, el mesencéfalo ventral, diversos núcleos hipotalámicos y el núcleo parabraquial lateral. Su función está todavía en investigación pero puede estar relacionada con el sueño y los mecanismos de mantenimiento de la vigilia, distribuyendo información a través del tálamo al córtex y otras estructuras cerebrales. Actualmente, no hay evidencia de un funcionamiento anormal de esta vía dopaminérgica en la esquizofrenia.

FUNCIONES DE LA DOPAMINA

La dopamina participa en múltiples procesos cerebrales y permite el desempeño de actividades muy diversas y muy distintas. Las principales funciones que lleva a cabo la dopamina son:

El movimiento motor

Las neuronas dopaminérgicas localizadas en las regiones más internas del cerebro, es decir, en los ganglios basales, permiten la producción de los movimientos motores de las personas. En esta actividad parecen estar especialmente involucrados los receptores D5 y la dopamina resulta un elemento clave para conseguir un óptimo funcionamiento motor. El hecho que pone más de manifiesto esta función de la dopamina es la enfermedad de Parkinson, una patología en la que la ausencia de dopamina en los ganglios basales deteriora en abundancia la capacidad de movimiento del individuo.

La memoria, la atención y el aprendizaje

La dopamina está distribuida también en las regiones neuronales que permiten el aprendizaje y la memoria, tales como el hipocampo y la corteza cerebral. Cuando no se segrega suficiente dopamina en estas zonas pueden aparecer problemas de memoria, imposibilidad de mantener la atención y dificultades para el aprendizaje.

Las sensaciones de recompensa

Es probablemente la función principal de esta sustancia, ya que la dopamina segregada en el sistema límbico permite experimentar sensaciones de placer y recompensa. De este modo, cuando realizamos una actividad que nos resulta agradable nuestro cerebro libera dopamina de forma automática, la cual permite la experimentación de la sensación de placer.

La inhibición de la producción de la prolactina

La dopamina se encarga de inhibir la secreción de la prolactina, una hormona peptídica que estimula la producción de leche en las glándulas mamarias y la síntesis de progesterona en el cuerpo de lúteo. Esta función es desempeñada principalmente en el núcleo arqueado del hipotálamo y en la hipófisis anterior.

La regulación del sueño

El funcionamiento de la dopamina en la glándula pineal permite dictar el ritmo circadiano en los seres humanos, ya que permite liberar melatonina y producir la sensación de sueño cuando se lleva tiempo sin dormir. Además, la dopamina juega un papel importante en el procesamiento del dolor (niveles bajos de dopamina se asocian a síntomas dolorosos), y está implicada en los actos auto-reflejos de las náuseas.

La modulación del humor

Finalmente, la dopamina desempeña funcionamientos importantes en la regulación del humor, por lo que niveles bajos de esta sustancia se asocian a mal humor y depresión.

Patologías relacionadas con la dopamina

Enfermedad de Parkinson

Es la patología que guarda una relación más directa con el funcionamiento de dopamina en las regiones cerebrales. De hecho, esta enfermedad es producida principalmente por una pérdida degenerativa de neurotransmisores dopaminérgicos en los ganglios basales. La disminución de dopamina se traduce en los típicos síntomas motores de la enfermedad, pero también puede ocasionar otras manifestaciones relacionadas con el funcionamiento del neurotransmisor como problemas de memoria, atención o depresión. El principal tratamiento farmacológico para el Parkinson se basa en el uso de un precursor de la dopamina (el L-DOPA), los cuales permiten incrementar levemente las cantidades de dopamina en el cerebro y mitigar la sintomatología.

Esquizofrenia

La principal hipótesis de la etiología de la esquizofrenia se basa en la teoría dopaminérgica, la cual plantea que esta enfermedad es debida a una hiperactividad del neurotransmisor de dopamina. Esta hipótesis es apoyada por la eficacia de los medicamentos antipsicóticos para esta enfermedad (que inhiben los receptores D2) y por la capacidad que tienen las drogas que aumentan la actividad dopaminérgica como la cocaína o las anfetaminas de generar una psicosis.

Epilepsia

Con base en diversas observaciones clínicas, se ha postulado que la epilepsia podría ser un síndrome de hipoactividad dopaminérgica, por lo que un déficit de producción de dopamina en las áreas mesolímbicas podría dar lugar a esta enfermedad. Estos datos no han estado totalmente contrarrestados pero están apoyados por la eficacia de los fármacos que han resultados eficaces para el tratamiento de la epilepsia (los anticonvulsivos), los cuales incrementa la actividad de los receptores D2.

Adicciónes

En el mismo mecanismo de la dopamina que permite la experimentación de placer, gratificación y motivación, también se sustentan las bases de la adicción. Las drogas que proporcionan una mayor liberación de dopamina como el tabaco, la cocaína, las anfetaminas y la morfina son las que poseen un mayor poder adictivo debido al incremento dopaminérgico que producen en las regiones cerebrales de placer y recompensa.

Referencias

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