El agonismo parcial 5HT1A también puede hacer que un antipsicótico sea atípico

Para comprender cómo el agonismo parcial 5HT1A también puede reducir los SEP, es importante entender cómo funcionan los receptores 5HT1A en diversas partes del cerebro y cómo pueden regular la liberación de dopamina en el estriado.

Los receptores postsinápticos 5HT1A en el córtex prefrontal son aceleradores para la liberación de dopamina en el estriado

Si la estimulación de 5HT2A es el “freno” que detiene la posterior liberación de dopamina….

Los receptores 5HT2A corticales reducen la liberación de dopamina:

  1. La serotonina es liberada en el córtex y se une a receptores 5HT2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas, provocando la activación de esas neuronas.
  2. La activación las neuronas piramidales glutamatérgicas da lugar a una liberación de glutamato en el tallo cerebral, que a su vez estimula la liberación de GABA. GABA se une a las neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la substantio nigra al estriado, inhibiendo la liberación de dopamina (indicado mediante el borde punteado de la neurona dopaminérgica).

… y el antagonismo 5HT2A “corta el cable del freno”, reforzando la liberación de dopamina.

El bloqueo de receptores 5HT2A corticales aumenta la liberación de dopamina:

  1. Si los receptores 5HT2A de las neuronas piramidales glutamatérgicas son bloqueados, estas neuronas no pueden ser activadas por la liberación de serotonina en el córtex (indicado por el borde punteado de la neurona glutamatérgica).
  2. Si el glutamato no es liberado desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y a su vez no se puede inhibir la liberación de dopamina desde la substantio nigra al estriado.

¿Cuál es el acelerador para la posterior liberación de dopamina en el estriado? La respuesta es los receptores postsinápticos 5HT1A.

La estimulación del receptor 5HT1A cortical aumenta la liberación de dopamina. Las proyecciones de serotonina desde el núcleo del rafe al córtex también realizan conexiones axoaxónicas con las neuronas piramidales glutamatérgicas.

  1. La serotonina liberada en estas sinapsis puede unirse a receptores 5HT1A, lo que produce una inhibición de la neurona glutamatérgica (indicado mediante el borde punteado de la neurona glutamatérgica).
  2. Si no hay liberación de glutamato desde las neuronas piramidales glutamatérgicas al tallo cerebral, la liberación de GABA no es estimulada y no es posible inhibir la liberación de dopamina desde la substantia nigra al estriado. Así, la estimulación del receptor cortical 5HT1A es funcionalmente análoga al bloqueo del receptor 5HT2A cortical, en cuanto que ambas dan lugar a un aumento de la liberación de dopamina en el estriado.

Las neuronas dopaminérgicas son así desinhibidas, al igual que lo hacen mediante un antagonista 5HT2A. Esto teóricamente provoca la liberación de dopamina en el estriado y mitiga así los SEP.

Los receptores 5HT2A presinápticos del rafe también son aceleradores de la liberación de dopamina en el estriado

Los receptores 5HT1A no solo pueden ser postsinápticos a lo largo del cerebro, sino que también pueden serlo en las dendritas y cuerpos celulares de las neuronas serotoninérgicas en el rafe mesencefálico.

  • (A) Los receptores presinápticos 5HT1A son autorreceptores localizados en el cuerpo celular y las dendritas, denominándose, por tanto, autorreceptores somarodendríticos.
  • (B) Cuando la serotonina (5HT) se une a los receptores 5HT1A, provoca un corte en el flujo neuronal del 5HT, representado aquí como una disminución de la actividad eléctrica y una reducción en la liberación de 5HT en la sinapsis de la derecha.

Algunos, no todos, antipsicóticos atípicos tienen potentes propiedades de agonistas parciales de receptor 5HT1A. En particular, los dos pips y un rip, concretamente aripiprazol y los antipsicóticos experimentales brexpiprazol y caripracina, tienen acciones de agonista parcial de 5HT1A no solo más potentes que sus acciones antagonista de 5HT2A, sino comparables a sus acciones de antagonista D2 . Además, hay que tener en cuenta que las acciones de agonista parcial de 5HT1A clínicamente relevantes en potencia están presentes para unas pocas pinas (especialmente clozapina y quetiapina) y algunas de las donas (especialmente lurasidona, iloperidona y ziprasidona), cuyas propiedades de unión situadas más a la izquierda son relativamente más potentes y potencialmente más relevante a nivel clínico también a niveles de dosis antipsicóticos.

Unión a 5HT1A mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A). La clozapina y la quetiapina, se unen con más potencia al receptor 5HT1A que al receptor D2, mientras que la asenapina se une con menor potencia al receptor 5HT1A y la olanzapina no se une en absoluto.
  • (B) Las “donas” (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) también se unen con menor potencia al receptor 5HT1A que al receptor D2.
  • (C) El aripiprazol, el brexpiprazol y la caripracina tienen similar potencia de unión a los receptores D2 y 5HT1A. La unión a 5HT1A es en realidad la propiedad más potente del brexpiprazol.

La mayor liberación de dopamina en el estriado y la mayor reducción de SEP se puede dar cuando levantamos el pie del freno y pisamos el acelerador

Si bloquear los receptores 5HT2A es como quitar el pie del freno, y si estimular los receptores 5HT1A es como pisar el acelerador, esto podría servir para explicar por qué estas acciones que liberan dopamina desde el estriado podrían sumarse la una a la otra. También podría explicar por qué los antipsicóticos atípicos con antagonismo 5HT2A potente o propiedades de agonistas/agonistas parciales de 5HT1A potentes , o con ambas acciones, tienen una incidencia reducida de SEP. Así, tanto cualquiera de las dos acciones farmacológicas aisladas o ambas acciones juntas podrían contribuir a los perfiles antipsicóticos atípicos de ciertos fármacos antipsicóticos atípicos específicos.

Receptores 5HT1B/D

Los receptores presinápticos de 5HT son autorreceptores que detectan la presencia de 5HT ocasionando un corte en la liberación de 5HT y del flujo neuronal de 5HT.

  • (A) Los receptores 5HT1B/D presinápticos son autorreceptores localizados en el terminal axónico presináptico. Actúan detectando la presencia de serotonina (5HT) en la sinapsis causando un cierre de la liberación de 5HT.
  • (B) Cuando se acumula 5HT en la sinapsis (A), está disponible para unirse al autorreceptor, que entonces inhibe la liberación de serotonina.

Unión a 5HT1B/D mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) La clozapina, la olanzapina, y la asenapina se unen con relativa debilidad al receptor 5HT1B, mientras que la quetiapina y la asenapina se unen al receptor 5HT1D.
  • (B) La risperidona, paliperidona, ziprasidona e iloperidona tienen cierta afinidad por los receptores 5HT1B y 5HT1D. En particular, la ziprasidona se une con más potencia al receptor 5HT1B que al receptor D2. La lurasidona no se une a 5HT1B/D.
  • (C) El aripiprazol y el brexpiprazol se unen débilmente al receptor 5HT1B; el aripiprazol también se une al receptor 5HT1D; la caripracma no se une a 5HT1B/D.

Receptores 5HT2C

  • Los receptores 5HT2C son postsinápticos.
  • Regulan la liberación de dopamina y de norepinefrina.
  • La estimulación de receptores 5HT2C es un acercamiento experimental a un antipsicótico novedoso, ya que este suprime la liberación de dopamina, curiosamente más desde la vía mesolímbica que desde la nigroestriatal (propiedades antipsicoticas sin SEP).
  • El bloqueo de receptores 5HT2C en interneuronas GABA estimula la liberación de dopamina y norepinefrina en el córtex prefrontal (propiedades procognitivas y antidepresivas).

Unión a 5HT2C mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) Todas las “pinas” (clozapina, olanzapina, quetiapina, asenapina) se unen con más potencia al receptor 5HT2C que a D2.
  • (B) Todas las “donas” (risperidona, paliperidona, ziprasidona, iloperidona, lurasidona) tienen mayor afinidad al receptor 5HT2C, aunque ninguna tiene más potencia que en el receptor D2.
  • (C) El aripiprazol, el brexpiprazol y la caripracina tienen una afinidad relativamente débil al receptor 5HT2C.

Receptores 5HT3

  • Los receptores 5HT3 son postsinápticos.
  • Regulan las interneuronas GABA inhibitorias en diversas áreas cerebrales que a su vez regulan la liberación de una serie de neurotransmisores, desde la propia serotonina hasta acetilcolina, norepinefrina, dopamina e histamina.
  • Los receptores 5HT3 participan en el vómito de procedencia central y posiblemente en las náuseas.
  • Los receptores 5HT3 periféricos del intestino regulan la motilidad intestinal.
  • El bloqueo de los receptores 5HT3 en la zona de activación quimiorreceptora del tallo cerebral es una estrategia terapéutica establecida para paliar las náuseas y el vómito provocado por la quimioterapia en el tratamiento del cáncer.
  • El bloqueo de los receptores 5HT3 en las interneuronas GABA incrementa la liberación de serotonina, dopamina, norepinefrina, acetilcolina e histamina en el córtex.
  • Supone una novedosa estrategia para un agente antidepresivo y procognitivo.

Receptores 5HT6

  • Los receptores 5HT6 son postsinápticos.
  • Podrían ser reguladores clave de la liberación de acetilcolina y de los procesos cognitivos.
  • El bloqueo de este receptor mejora el aprendizaje y la memoria en ensayos en animales.
  • Los antagonistas 5HT6 han sido propuestos como nuevos agentes procognitivos para los síntomas cognitivos de esquizofrenia cuando se añaden a un antipsicótico atípico.

Receptores 5HT7

  • Los receptores 5HT7 son postsinápticos.
  • Importantes reguladores de la liberación de serotonina. Cuando son bloqueados, la liberación de serotonina queda desinhibida, especialmente cuando el antagonismo 5HT7 es combinado con inhibición de recaptación de serotonina (acciones antidepresivas).
  • Se cree que los nuevos antagonistas selectivos 5HT7 serían reguladores del ritmo circadiano, del sueño y del humor, a partir de ensayos en animales.
  • La estimulación de receptores 5HT7 de las interneuronas GABA en el córtex prefrontal inhibe la liberación de glutamato en las neuronas piramidales.
  • El bloqueo de receptores 5HT7 de las interneuronas GABA en el córtex prefrontal aumenta la liberación de glutamato en las neuronas piramidales.

5HT6 y 5HT7 unión mediante antipsicóticos atípicos.

  • (A) La clozapina, la olanzapina y la asenapina se unen con más potencia al receptor 5HT6, mientras que la unión de la quetiapina a los receptores 5HT6 es relativamente débil. La clozapina, la quetiapina, y la asenapina tiene una mayor afinidad al receptor 5HT7 comparado con el receptor D2. La olanzapina también se une al receptor 5HT7, pero con una potencia relativamente débil.
  • (B) De las donas, solo la ziprasidona y la iloperidona se unen a 5HT6 y en ambos casos esta afinidad a 5HT6 es más débil que la del receptor D2. La risperidona, la paliperidona y la lurasidona tienen mayor afinidad al receptor 5HT7 que al receptor D2. La ziprasidona también tienen una unión relativamente potente al receptor 5HT7, aunque con menor afinidad que a los receptores D2.
  • (C) El aripiprazol y el brexpiprazol tienen una afinidad relativamente débil a los receptores 5HT6. El aripiprazol, el brexpiprazol y la caripracina se unen al receptor 5HT7, aunque ninguno con más potencia que al receptor D2.

El agonismo parcial D2 (DPA) hace que un antipsicótico sea atípico

Algunos antipsicóticos actúan estabilizando la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la acción de estimulación/agonista plena actuando como agonistas parciales en los receptores D2.

El agonismo pardal D2. Una tercera propiedad que puede hacer que un antipsicótico sea atípico es el agonismo parcial D2 (DPA). Estos agentes pueden estabilizar la neurotransmisión dopaminérgica en un estado entre el antagonismo silencioso y la plena estimulación. Permiten acciones antipsicóticas, sin síntomas extrapiramidales.

Espectro de neurotransmisión dopaminérgica. Explicación simplificada de las acciones sobre la dopamina.

  • (A) Los antipsicóticos convencionales se unen al receptor D2 de una forma “demasiado fría”; es decir, tienen potentes acciones antagonistas a la vez que evitan acciones agonistas y así pueden reducir los síntomas positivos de psicosis aunque también pueden causar síntomas extrapiramidales (SEP).
  • (B) Los agonistas del receptor D2, como la propia dopamina, son “demasiado calientes” y, por tanto, pueden dar lugar a síntomas positivos.
  • (C) Los agonistas parciales D2 se unen de una forma intermedia al receptor D2 y, por tanto, se sitúan en el “punto justo”, con acciones antipsicóticas, pero sin SEP.

Respuesta del receptor de dopamina.

  • Arriba. La dopamina es en si misma un agonista total y provoca una respuesta completa por parte del receptor
  • Centro. Los antipsicóticos convencionales son antagonistas totales y permiten poca o ninguna respuesta por parte del receptor
  • Abajo. Lo mismo ocurre con los antipsicóticos atípicos que son antagonistas de serotonina dopamina. Sin embargo los agonistas parciales D2 (DPAs) pueden activar la respuesta del receptor de dopamina parcialmente y dar lugar a un equilibrio entre el bloqueo y la estimulación de los receptores dopaminérgicos.

Espectro agonista y conformación del receptor. Esta figura es una representación de los cambios en la conformación de un receptor en respuesta a los agonistas totales versus agonistas parciales.

  • Izquierda. Con agonistas totales, la conformación del receptor es tal que hay una sólida señal de transducción a través del sistema de segundo mensajero acoplado a la proteina G de los receptores D2.
  • Centro. Los antagonistas, por otra parte, producen una conformación del receptor que no es capaz de transmitir ninguna señal
  • Derecha. Los agonistas parciales tales como los agonistas parciales de dopamina (DPA) producen un conformación tal que hay una cantidad intermedia de señal de transducción. Sin embargo, el agonista parcial no produce tanta señal de transducción como el agonista total.

Espectro de los agonistas parciales de la dopamina. Los agonistas parciales dopaminérgicos se distribuyen a lo largo de un espectro, donde algunos tienen acciones semejantes a un antagonista silencioso y otros a un agonista total, Los agentes con demasiada acción agonista pueden ser psicotomimétlcos y, por tanto, no efectivos como antipsicóticos. En cambio, los agonistas parciales próximos al extremo antagonista del espectro (como el aripripazol, la caripracina, el brexpiprazol, y no el bifeprunox) parecen tener perfiles favorables. La amisuipirida y la sulpirida pueden ser agonistas muy parciales, siendo su efecto clínico de agonista pardal más evidente a dosis más bajas.

REFERENCIAS

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
  • PowerPoint Profesora Alicia Ferrer Vadell
  • YouTube

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