Neurobiología del Aprendizaje y la Memoria

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1.  MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL

PLASTICIDAD NEURONAL. Capacidad de las neuronas de reorganizar sus conexiones sinápticas y la maquinaria bioquímica implícita. Es el fenómeno celular por el cual las sinapsis patrones específicos de actividad, y nos permite aprender nuevas habilidades, establecer recuerdos o adaptarnos a presiones ambientales o a daños cerebrales.

Esta actividad neuronal está mediada por el receptor NMDA[1], cuando el receptor NMDA es estimulado suficientemente a través de la repetición, regula la expresión de distintos genes que finalmente modifican las conexiones sinápticas. Estos cambios representan la base física de la memoria a largo plazo (MLP).

1.1. Potenciación a largo plazo (PLP)

Definición. Aumento duradero en la eficiencia de la transmisión sináptica glutamaérgica (amplitud de los potenciales postsinápticos excitatorios) entre neuronas. Estos cambios en la fuerza sináptica observados en la PLP son considerados los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al aprendizaje y la memoria.

La PLP es el resultado de un incremento en la concentración de Ca2+, tanto en la neurona presináptica como en la postsináptica, que conlleva cambios en el sistema de segundos mensajeros intracelulares y la fosforilación de proteínas. Estos cambios generan un mayor número de receptores en la membrana plasmática, lo que produce un cambio al alza en la sensibilidad al neurotransmisor que llega a la hendidura sináptica.

Las modificaciones en la transmisión sináptica que originan la PLP pueden deberse a una mayor cantidad de neurotransmisor liberado o a una mayor sensibilidad del receptor postsináptico o a ambas.

Cuando se produce un incremento más limitado de la concentración de Ca2+, tiene lugar lo que se conoce como DLP (depresión a largo plazo), la DPL  viene acompañado de una menor sensibilidad.

Principio de Hebb (Teoría de la asamblea celular).  El aprendizaje implica el fortalecimiento de las sinapsis cuando las neuronas pre y postsinápticas se activan simultáneamente.

Propiedades de la PLP.

  • Puede ser generada rápidamente.
  • Es dependiente de la actividad específica de sinapsis.
  • Cuenta con características.

La PLP se puede dividir en 2 fases, temporal y fisiológicamente distintas:

  • Fase temprana. Dura de 1 a 3 horas y requiere la modificación de proteínas ya existentes.
  • Fase tardía. Dura de 10 horas a semanas y requiere de la síntesis de [2]

1.1.1.     Desencadenando la PLP

El aprendizaje hace referencia a cambios en la fuerza sináptica de circuitos neuronales concretos y la perseverancia de estos cambios representan la forma en la que la memoria se almacena.

La memoria a corto plazo (MCP) es consecuencia de los cambios funcionales en redes neuronales preexistentes mediados por múltiples sistemas de transducción de señales intracelulares. Estos cambios pueden desvanecerse con el tiempo (olvido) o las sinapsis pueden reforzarse y transformarse en MLP (consolidación). La consolidación va acompañada acompañados por la transcripción de genes específicos y la subsiguiente síntesis de proteínas, lo que dará lugar a cambios fenotípicos permanentes en la neurona.

1.1.2.     Papel crítico de los receptores NMDA y de catión Ca2+

El desencadenamiento de la PLP requiere la activación de receptores postsinápticos de glutamato tipo NMDA. Durante la transmisión sináptica basal, el glutamato liberado se une a 2 subtipos diferentes del receptor ionotrópico de glutamato, el AMPA[3] y el NMDA, que se localizan en las espinas dendríticas. Cuando se une a AMPA, se abren sus canales iónicos produciendo un potencial excitatorio. Una vez que el glutamato es eliminado de la hendidura sináptica, los canales iónicos se cierran y el potencial de membrana vuelve al valor de reposo.

Los receptores NMDA tienen una fuerte dependencia del potencial de membrana. Como resultado, contribuyen poco a la respuesta postsináptica durante la actividad sináptica basal. Pero cuando las sinapsis se activan por impulsos rápidos y múltiples (se despolariza la neurona postsináptica por la gran actividad  sináptica mediada a través de los receptores AMPA), se libera el Mg2+ del canal iónico del receptor NMDA permitiendo que el Ca2+ y el Na+ entren a la neurona postsináptica. Los receptores de NMDA requieren la unión tanto del glutamato como de la despolarización de la neurona para activarse y permitir el flujo iónico. Es dependiente tanto de voltaje como de ligando. El aumento del Ca2+ intracelular es necesario y, tal vez, suficiente para desencadenar la PLP y explica su especificidad.

El flujo de Ca2+ activa varias vías de señalización celular que implican proteínas kinasas y fosfatasas. Una de las kinasas activadas por la entrada de Ca2+ a través del receptor NMDA es la Ca2+/calmodulina proteína kinasa II (CaMKII), a la que algunos autores llaman la molécula de la memoria. Una vez desfosforilada, la unión de CaMKII a GluN2B (subunidad del receptor NMDA) en la densidad postsináptica parece ser crítica para la inducción y el mantenimiento de la PLP.

El receptor AMPA también es sustrato de la CaMKII y fosforila la subunidad GluA1, lo que provoca un aumento en la conductancia, por lo que se cree que es uno de los principales responsables de aumentar la eficacia de las sinapsis glutamaérgicas en el hipocampo durante la PLP.

Como consecuencia de la activación del receptor NMDA y el flujo de Ca2+, nuevos receptores AMPA son insertados en la membrana postsináptica (externalización de receptores). Este incremento hace que la transmisión sináptica se haga más fuerte. Una mayor actividad en los receptores AMPA, ya sea por aumento del nº o por aumento de la conductividad o por ambos, sería el mecanismo postsináptico clave que conduce al aumento de los potenciales postsinápticos excitadores que se observan en respuesta a la PLP.

Existen evidencias de que la fosforilación de los complejos proteicos TARPs (proteínas transmembrana reguladoras de los receptores AMPA) se produce tras la activación de CaMKII, y esta es crítica para la PLP.

Conclusión: Durante el inicio o primeras fases de la inducción de la PLP tiene lugar una activación de las vías de transducción de señales dependientes de Ca2+, principalmente a través de la CaMKII, lo que resulta en la fosforilación de las subunidades GluA1 del receptor AMPA que, como consecuencia, aumenta su conductancia. Al mismo tiempo, el receptor AMPA se trasloca a la densidad sináptica por la difusión desde las zonas laterales de la sinápsis. Los nuevos receptores AMPA sinápticos son estabilizados a través de su interacción con el complejo TARP.

1.1.3.     May the Force be with you (Célebre frase utilizada en la ficción de Star Wars) ¡Que la fuerza te acompañe!

El mantenimiento de la PLP es dependiente de la síntesis de nuevas proteínas. La proteína kinasa A (PKA dependiente del AMPc) puede modificar la transcripción génica por la fosforilación de distintos factores de transcripción, entre ellos el CREB, y ha sido involucrada en el mantenimiento de la PLP. Una de las proteínas regulada por el factor de transcripción CREB es el factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF).

Las MAPF (kinasas activadas por mitógenos) fosforilan una amplia variedad de factores de transcripción. Estas vías promueven la expresión de genes efectores que se requieren para el mantenimiento de las sinapsis reforzadas. El EKR (proteína kinasa reguladora de señal extracelular) desempeña un papel crucial en la PLP, ya que es responsable de fosforilar distintos factores de transcripción, que transcriben distintos ARNm que son conducidos a las espinas dendríticas donde forman parte del grupo de proteínas funcionales de la sinapsis.

La activación sináptica del tipo que desencadena la PLP provoca un crecimiento de las espinas, que son dependientes del receptor de NMDA. Esta actividad conduce a un aumento en el tamaño de la zona activa, de manera que las sinapsis potenciadas son agrandadas de forma permanente. El mantenimiento de estos cambios durante más de unas pocas horas depende de la transcripción y   la síntesis de las proteínas dendríticas.

La activación sináptica que da lugar a la PLP implica la síntesis de proteínas específicas que tienen por objeto estabilizar estas sinapsis reforzadas. Una hipótesis propone que se genera una “marca sináptica” en aquellas proteínas recién sintetizadas, y una vez “marcadas”, son transportadas hacia las espinas dendríticas.

Mecanismos celulares implicados en el inicio y mantenimiento de la plasticidad sináptica.

  1. La liberación de glutamato desde las neuronas presinápticas conduce  a  la activación del receptor AMPA y a la despolarización de la neurona postsináptica.

  1. La despolarización de la neurona postsináptica conduce a la eliminación del Mg2+ del canal del receptor de NMDA y permite el paso del Ca2+ a través de dicho La despolarización también activa los canales
de calcio dependientes de voltaje, otra fuente de calcio (VGCC).
  2. La entrada de calcio activa  distintas  kinasas  que  inducen  cambios  sinápticos  como  las alteraciones  morfológicas  (sinapsis  perforadas),  o  la  transcripción  de  ARNm  mediante  la regulación de distintos factores de transcripción.
  3. El ARNm se traduce en proteínas que son capturados por las sinapsis activadas
y contribuyen a la estabilización sináptica.

1.1.4.     Unas proteínas del citoesqueleto celular ponen a buen recaudo nuestros recuerdos

Las espinas dendríticas tienen la capacidad de remodelarse constantemente. Se consideran el principal lugar de procesamiento y almacenaje de información en el cerebro. La longitud y ramificación dendrítica, así como la densidad, forma y distribución de las espinas dendríticas, parece estar influido por los procesos de aprendizaje, la desnutrición, la privación sensorial o el estrés.

Las espinas dendríticas se componen de una cabeza esférica y un cuelo estrecho, pero varían en su forma y son clasificadas como:

  • Gruesa y corta sin
  • En forma de champiñón y de cabeza
  • Fina y de cabeza pequeña.

Existe una relación entre el tamaño de la cabeza de la espina y los niveles de receptores AMPA: las espinas delgadas y pequeñas (espinas inmaduras) son más plásticas y más susceptibles a la PLP, mientras que las de mayor tamaño son más estables y con menor plasticidad (espinas de memoria). Estructuralmente, las espinas dendríticas dependen principalmente de la actina (proteína globular que forma los microfilamentos del citoesqueleto) y esta proteína es limitante para la morfología de la espina. Se concentra principalmente en las densidades postsinápticas y en los “cuellos”. Los cambios observables en las espinas son consecuencia del proceso de polimerización-despolimerización de monómeros de actina.

1.1.5.     Otras actrices… las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)

La espina dendrítica es la estructura neural dedicada al almacenamiento de información. La familia Rho GTPasas son un conjunto de proteínas G monoméricas pertenecientes a la superfamilia Ras. Son uno de los reguladores de las vías de señalización que conectan los estímulos extracelulares o intracelulares con el ensamblaje y organización de la actina. Las proteínas Ras son los protooncogenes con mayor índice de mutación en el cáncer humano. Trabajan como interruptores para una gran variedad de rutas de transmisión de señales, generalmente desde la membrana plasmática al núcleo, donde interviene en distintos procesos celulares de gran importancia.

En las espinas dendríticas de distintos tipos neuronales se expresan 3 GTPasas:

  • Rho A. Determinante en la morfogénesis de las espinas dendríticas. Se activa cuando el Ca2+ entra en la neurona a través de los receptores de NMDA, se une a la calmodulina y activa a la CaMKII. La activación de la Rho A conduce a la inhibición de la proteína cofilina, que tiene como función despolimerizar los segmentos de actina.
  • Rac.
  • Cdc42. También inhibe la cofilina, lo que conduce a una mayor polimerización de la actina.

La hipótesis propone que la polimerización de la actina sustenta los cambios estructurales asociados a la plasticidad estructural.

Se cree que los cambios a largo plazo en las conexiones sinápticas son la base de la formación de la memoria. Estos cambios tienen lugar en las espinas dendríticas y están sustentados por la actina. La actina proporciona el soporte estructural y es esencial para el anclaje de los receptores AMPA en la membrana. El número de receptores AMPA en la sinapsis se rige por la tasa relativa de la exocitosis y endocitosis, lo que da lugar a cambios en el volumen de la espina, que en último término depende de las Rho GTPasas.

Estas proteínas también son responsables del desarrollo de trastornos neurológicos como el síndrome de POR frágil, donde una mayor densidad de espinas dendríticas con mayor proporción de formas aparentemente inmaduras se ha observado en las neuronas piramidales de la corteza cerebral.

La PLP está asociada a un aumento del volumen en la espina, mientras que la DLP a una disminución: el aumento de la fuerza sináptica está asociada con una espina agrandada y este agrandamiento procede al incremento en el nº de receptores AMPA, mientras que una reducción en la fuerza sináptica se correlaciona con espinas más pequeñas.

1.1.6.    El mensajero retrógrado

Mensajero retrógrado: Molécula biológica liberada desde la neurona postsináptica para inducir una modificación en la neurona presináptica. Los mensajeros retrógrados más comunes son el óxido nítrico y los endocannabinoides.

El óxido Nitrico (NO) participa en numerosos procesos biológicos dirigidos al mantenimiento de la homeostasis.

Características:

  • Vida media muy corta, no más de 5 segundos.
  • Permea libremente a través de la membrana.
  • Se libera tan pronto como es sintetizado y no media su acción uniéndose a los receptores de membrana, si no que actúa directamente sobre los componentes.
  • Tiene naturaleza de radical libre y se sintetiza sólo bajo demanda.

El incremento de la concentración de Ca2+ activa la CaMKII, la cual estimula la síntesis de NO mediante la NOS (óxido nítrico sintetasa). El NO se difunde en las membranas presinápticas y desencadena la activación de una cascada de la PKG dependiente de GMPc (vía Rho GTPasa) que promueve la polimerización de actina y la formación de espinas dendríticas.

La señal retrógrada NO-PIP2, que es dependiente de la cantidad de glutamato liberado, ajusta los procesos endocitosis-exocitosis de las vesículas sinápticas para el mantenimiento de la transmisión sináptica perdurable en el tiempo: ajusta la liberación de glutamato a la tasa de reciclaje de vesículas presinápticas.

El (NO) está implicado en cambios:

  • A corto plazo: tasas de reciclaje y disponibilidad de vesículas sinápticas
  • A largo plazo: aumento de la disponibilidad de neurotransmisor mediante la formación de nuevos terminales sinápticos.

1.2.  Depresión a largo plazo (DLP)

  • Es un tipo de plasticidad neuronal en el que se hay una disminución duradera de la eficacia de la sinapsis neuronal.
  • La estimulación de alta frecuencia (superior a 10Hz) aumenta la fuerza sináptica o PLP.
  • La estimulación a baja frecuencia (inferior a 10Hz) disminuye la eficacia sináptica, fenómeno conocido como DLP, y esto también juega un papel importante en el aprendizaje.
  • Los circuitos neuronales que contienen recuerdos son establecidos por el fortalecimiento de algunas sinapsis y la debilitación de otras.

La DLP, al igual que la PLP, depende de la activación de los receptores NMDA para su inducción, requiere de la síntesis de proteínas y tienen cursos temporales similares. Los dos se consideran como el sustrato celular de los procesos de aprendizaje y memoria.

1.2.1.   Inducción de PLP frente a la inducción de DLP

Para la inducción de la PLP las neuronas pre y postsinápticas requieren estar activas al mismo tiempo. La PLP dependiente de NMDA es una forma de plasticidad asociativa y cumple los criterios propuestos por Hebb.

La DLP se puede inducir por la estimulación repetida de la neurona presináptica con bajas frecuencias y sin activación postsináptica. La respuesta de la neurona postsináptica es un pequeño pero significativo aumento de flujo de Ca2+ y el bloqueo no completo del receptor NMDA por parte del Mg2+ del canal de Ca2+. Este discreto flujo de Ca2+ es el desencadenante de la DLP, a diferencia de la PLP que requiere un aumento de Ca2+ más allá del umbral crítico.

1.2.2.    ¿Es el Ca2+ el que decide si se desencadena la PLP o la DLP?

Una característica importante de la plasticidad dependiente de receptores NMDA es su especificidad sináptica: sólo se activan aquellas sinapsis cuyos receptores NMDA son estimulados por el glutamato liberado presinápticamente, así que podemos inducir PLP en una sola sinapsis.

La PLP se desencadena a través de las proteínas kinasas.

La DLP se desencadena a través de las proteínas fosfatasas, concretamente la calcineurina (PP2B) y

la fosfatasa 1 (PP1).

Calcineurina:

  • Desfosforila (elimina los grupos fosfato) los residuos de serina y treonina. Es la acción contraria a la de CaMKII.
  • Tiene mayor afinidad por el Ca2+ que la CaMKII por lo que un menor incremento en la concentración de este catión durante la DLP activa preferente la calcineurina y no la CaMKII.
  • Tiene una actividad opuesta a la CaMKII y es capaz de revertir su autofosforilación (también la PP1). La CaMKII puede mantenerse activa mediante autofosforilación tras la estimulación inicial Ca2+/calmodulina.

Modelo de Lisman. Existe un hipotético equilibrio entre enzimas kinasas y fosfatasas que opera en las neuronas para controlar la eficacia sináptica.

El mecanismo de expresión de la DLP dependiente de NMDA es debido a la endocitosis del receptor AMPA de las membranas sinápticas glutamaérgicas. La DLP está acompañada por una mengua en el tamaño de espinas dendríticas, lo que podría ser consecuencia de la pérdida de receptores AMPA mediante su desfosforilación y de la acción inhibitoria de la calcineurina sobre la CaMKII.

1.2.3.    Alois Alzhemer y el acúmulo anómalo de la proteína β-amiloide, Aβ

El síntoma inicial y más característico de la demencia cortical tipo Alzheimer es la incapacidad para adquirir nuevos recuerdos.

El diagnóstico de este tipo de demencia requiere la visualización de placas amiloides y ovillos neurofibrilares post-mortem. Los acúmulos de proteína β-amiloide son los responsables de los problemas iniciales de memoria, ya que interfieren con los mecanismos celulares de la PLP y de la DLP. Los oligómeros Aβ inhiben la PLP e inducen cambios similares a los que desencadena en la DLP. El resultado son sinapsis más débiles que tienen dificultad para la generación de PLP, porque los oligómeros Aβ activan los receptores de glutamato metabotrópicos (mGlu) que conducen a la internalización de los receptores AMPA y a la DLP. Además, inducen una sobreactividad de la calcineurina, que desfosforila e inactiva la CaMKII.

Esta inhibición y la internalización de los receptores AMPA parecen ser los procesos iniciales que desencadenan los problemas mnémicos característicos de la demencia tipo Alzheimer.

Se cree que estos cambios son la base del deterioro cognitivo temprano observado es los individuos que padecen ese tipo de demencia.

1.3.  Memoria implícita y plasticidad

Condicionamiento del miedo. El miedo aprendido requiere del aumento de tráfico de receptores AMPA en las sinapsis de las neuronas de la amígdala. El miedo aprendido y el periodo de seguridad implican cambios opuestos en la fuerza sináptica de estas neuronas.

Reflejo de parpadeo. Cuando el condicionamiento tiene lugar se observa una disminución en la actividad de las células de Purkinje en respuesta al tono, como resultado de una regulación a la baja del número de receptores AMPA.

Estos resultados apoyan la idea de la facilitación sináptica y la depresión sináptica como mecanismos paralelos para la codificación de la memoria.

2.     LA MEMORIA

El aprendizaje es el proceso neurobiológico por el cual adquirimos información. La memoria es el proceso por el que, una vez adquirida, somos capaces de utilizarla o evocarla. Son procesos vinculados.

Los recuerdos se forman a partir de los cambios en la transmisión sináptica entre neuronas (plasticidad), que dan lugar a nuevas vías, o vías facilitadas (huellas o rastros de memoria), de transmisión de señales químicas entre los circuitos neurales.

El proceso mnemónico comienza con el ingreso de información al sistema nervioso a través de los receptores sensoriales. el almacenamiento y la recuperación de la información varía en función de si ésta puede expresarse mediante el habla o no, es decir, memoria declarativa y memoria no declarativa.

  • La memoria declarativa, también denominada memoria explícita, es la que puede expresarse mediante el habla y hace referencia a la capacidad consciente de recuperar la información relativa a conceptos (memoria semántica) y eventos de la experiencia personal (episódica). Además, es la memoria que suele verse más habitualmente afectada por la amnesia (ver más adelante).
  • La memoria no declarativa o implícita es la que no puede expresarse mediante el habla y no está disponible para la consciencia. La memoria procedimental (habilidades motoras), el priming (habilidades perceptuales), el aprendizaje asociativo (condicionamiento clásico y operante) y el aprendizaje no asociativo (habituación y sensibilización) forman parte de la memoria implícita.

Los recuerdos declarativos son captados de forma consciente, no así los no declarativos como los reflejos o las asociaciones emocionales. Podemos relatar como fue el día que aprendimos a montar en bicicleta (memoria episódica), pero no cómo guardar el equilibrio y pedalear una vez que nos subimos a ella  (memoria procedimental).

Las memorias declarativas son relativamente fáciles de adquirir y de olvidar, mientras que las no declarativas requieren práctica, pero una vez aprendidas, son muy difíciles de olvidar.

Tras un accidente cerebrovascular o un traumatismo craneoencefálico, podemos encontrar una pérdida de la capacidad para recuperar los recuerdos previos al traumatismo, lo que se conoce como amnesia retrógrada, o pérdida de la memoria declarativa aprendida antes del momento en que tuvo lugar el suceso. La amnesia retrógrada no suele afectar a toda la memoria declarativa. Por otra parte, la amnesia anterógrada se caracteriza por la incapacidad para formar nuevos recuerdos. Generalmente, provoca un enlentecimiento del aprendizaje, por lo que los pacientes requieren de un mayor número de repeticiones de la tarea o de los elementos que deben memorizar de lo que es habitual. En las situaciones más severas, el individuo es incapaz de aprender nada nuevo.

2.1.  Localización de la memoria: Karl Lashley y Donald Hebb

Lashley. Estudió el efecto de las lesiones corticales sobre el aprendizaje y comprobó que, según aumentaba el tamaño de la lesión (ablación experimental) más errores cometían los animales y más repeticiones necesitaban para el aprendizaje.  Lashley concluyó que todas las áreas corticales están involucradas por igual en la formación de memorias. Hoy sabemos que esta afirmación es incorrecta, pero sí acertó en afirmar que los recuerdos se almacenan de forma difusa en toda la corteza.

Hebb. La representación de un objeto en el cerebro consta de todas las neuronas corticales que son estimuladas por dicho objeto, que se encuentran interconectadas recíprocamente. Esta representación se mantiene en la memoria mientras la actividad sináptica se mantenga entre todas esas neuronas, lo que se conoce como Circuito Reverberante. Si esta actividad se mantiene en el tiempo, conlleva modificaciones estructurales a través de las cuales estas sinapsis se refuerzan (su umbral de disparo disminuye o las conexiones se vuelven más eficientes), de forma que cuando el mismo objeto vuelva a estimular total o parcialmente dicho conjunto neuronal, se volverá a activar recuperándose la imagen completa del objeto.

2.1.1.   Circuito reverberante

Los circuitos estás constituidos por una neurona sensitiva aferente, un grupo de neuronas que constituyen el circuito reverberante, y un par de neuronas eferentes. La activación del circuito reverberante tiene lugar cuando la neurona aferente genera una nueva estimulación, prolongando así su actividad. La estimulación puede ocurrir a través de la acción de un axón que hace sinapsis con sus propias dendritas o a través de una interneurona.

2.2.  Estudio del paciente H.M. (Henry Gustav Molaison) y la memoria declarativa

A H.M. le hicieron una lobectomía de 8 cm. de corteza temporal bilateral como tratamiento para su epilepsia. Tras la operación presentaba amnesia retrógrada de unos años y amnesia anterógrada grave.

Un estudio más exhaustivo de H.M., así como de otros pacientes, hicieron evidente que la incapacidad para aprender no era tal. Así, este paciente fue capaz de aprender distintos tipos de tareas implícitas como el reconocimiento de dibujos incompletos (priming), la prueba de dibujo en espejo, la prueba de dígitos, el condicionamiento clásico, etc. A pesar de haber aprendido a hacer tareas nuevas de tipo implícito, no recordaba el componente declarativo del aprendizaje, es decir, no recordaba haberlas El lóbulo temporal medial es la estructura que subyace al aprendizaje y a la memoria explícita.

2.2.1.  Los lóbulos temporales mediales

Estructuras con    gran     importancia      para    la adquisición y consolidación de la memoria:

  • Formación hipocámpica (y vías aferentes y eferentes): hipocampo, giro dentado y subículo
  • Corteza límbica del lóbulo temporal: Corteza entorrinal, corteza perirrinal y corteza Parahipocampal.

2.2.2.  Casos R.B., L.M. y W.H.

R.B. sufrió una lesión bilateral en el hipocampo (pérdida de neuronas de la región CA1) durante un proceso isquémico. Tenía dificultad para crear nuevas memorias de tipo declarativo, aunque no tan severa como Henry Gustav Molaison.

L.M. sufrió una lesión en las áreas CA1 y CA3 del hipocampo, el giro dentado y la corteza entorrinal. Presentaba amnesia retrógrada de 15 años.

W.H. tenía afectado además el subículo y presentaba amnesia retrógrada de 25 años.

Las lesiones del hipocampo producen amnesia anterógrada, preservando la memoria retrógrada. Las lesiones de la corteza temporal adyacente (entorrinal y perirrinal) o del tálamo dorsomedial y los cuerpos mamilares producen amnesia retrógrada, conservando la capacidad para adquirir nueva información. La extensión temporal de esta amnesia es consecuencia de la extensión de la lesión del lóbulo temporal.

2.2.3.  Papel del diencéfalo

El paciente N.A. sufrió daños en el tálamo dorsomedial y en los cuerpos mamilares por un florete que le atravesó el cerebro. Presentaba amnesia retrógrada de 2 años y amnesia anterógrada relativamente grave. Estudios con pacientes con Síndrome de Korsakoff apoyan el papel del diencéfalo en la memoria. Al inicio de la enfermedad hay amnesia anterógrada similar a la de N.A. y H.M. y amnesia retrógrada severa (hasta la infancia). Las autopsias revelan daños en los cuerpos mamilares hipotalámicos y los núcleos dorsomediales del tálamo.

2.2.4.  Corteza cerebral y memoria declarativa

Principio asociativo de Hebb. Los recuerdos se forman a partir de la activación de redes neuronales (huellas de memoria) localizadas difusamente en la corteza de asociación cerebral.

Una neurona puede formar parte de más de una red, lo que posibilita que pasemos de un recuerdo a otro fácilmente. La recuperación de la memoria declarativa adquirida depende de la corteza prefontal, mientras que para la recuperación de la memoria declarativa durante la consolidación y el almacenamiento en la corteza depende del hipocampo.

Estudios con humanos evidencian que, a medida que pasa el tiempo, la actividad hipocampal va declinando, y que, cuanto más antiguos son los recuerdos, mayor es la actividad prefrontal.

La consolidación de la memoria puede extenderse durante periodos de tiempo muy largos.

La terapia electroconvulsiva impide la consolidación de recuerdos no consolidados y borra tareas consolidadas si éstas son retrotraídas justo antes de aplicar la corriente eléctrica.

2.2.5.  Consolidación y reconsolidación de la memoria declarativa

La capacidad de aprender y almacenar información en forma de recuerdos es crucial para la supervivencia de los organismos. Igualmente importante es la capacidad de modificar o actualizar esas memorias. La actualización de las memorias ya consolidadas, proceso conocido como reconsolidación, requiere de una  reactivación de las huellas de memoria.

La consolidación de la memoria se refiere a un proceso lento que estabiliza la huella de memoria después de que ésta haya sido codificada e implica una cascada de procesos moleculares y celulares que alteran la eficacia sináptica (sinónimo de PLP). El término consolidación podría hacer referencia a una memoria dependiente del hipocampo que se vuelve independiente del hipocampo en semanas o meses, y la “celular” o la consolidación “sináptica”, a los cambios en la eficacia sináptica que ocurre después de la adquisición y se considera que es un proceso neuronal universal.

La teoría de la consolidación de la memoria postula que una vez la memoria se almacena en el cerebro, ésta permanece fija durante la vida útil de esa memoria. Sin embargo, se ha demostrado que tanto las memorias nuevas como las ya consolidadas pueden verse alteradas, proponiéndose así que las memorias, las huellas de memoria, pueden permanecer susceptibles de ser alteradas (lábiles) mientras estén activas.

Cuando reactivamos una huella de memoria tras su recuerdo, dos procesos opuestos son reclutados para la “labilización” de la huella de memoria: por un lado, un proceso de desestabilización, y por otro, una síntesis de proteínas dependiente de la reactivación.

La consolidación y reconsolidación comparten mecanismos moleculares comunes, los mismos que median en la plasticidad, pero son procesos distintos ya que requieren, aunque con cierto grado de solapamiento, la activación de distintas áreas y circuitos cerebrales.

El sueño juega un papel crítico en la consolidación de la memoria.

2.2.6.  Endel Tulving y las memorias episódicas y semánticas

Tulving clasificó la memoria explícita en:

Episódica. Acontecimientos pasados relacionados en el tiempo y el espacio. Específica de un lugar y momento concreto. Dependiente del estado emocional del individuo. Muy sensible a olvido e interferencias.

Semántica.  Conocimientos en general. De adquisición gradual

La memoria episódica se almacena en las áreas de asociación sensorial unimodales y plurimodales. El hipocampo sería la estructura que “une” las distintas características de un evento en un lugar y tiempo concreto cuando la información le llega a través de:

Vía del “qué”. Corteza perirrinal y entorrinal lateral.

Vía del “dónde”. Corteza retrosplenial (áreas de Brodmann 29 y 30), corteza postrinal y corteza entorrinal.

La memoria semántica se almacena en las áreas corticales, incluyendo las áreas lateral y ventral de los lóbulos temporales.

Una vez que la información se ha independizado del hipocampo, la corteza prefrontal regula la actividad del hipocampo. Si la nueva información entrante coincide con información ya almacenada, la corteza prefrontal inhibe al hipocampo, y si no coincide, permite que éste actúe.

2.3.  Memoria espacial

El hipocampo, junto con la corteza retrosplenial, se encarga de la memoria espacial, concretamente, de la orientación. Ejemplo: los taxistas londinenses tienen mayor la zona posterior del hipocampo, mientras que los controles (no taxistas) tienen mayor la parte anterior. Y el incremento del tamaño correlaciona con los años de experiencia. Parece existir una lateralización funcional: la correcta orientación espacial implica una mayor actividad del hipocampo posterior derecho. El área anterior del hipocampo está involucrada en la codificación de nuevas representaciones espaciales, y el área posterior se encarga del almacenaje de éstas una vez codificadas.

Pacientes con lobectomía temporal unilateral derecha pierden la capacidad de orientarse.

La orientación dependiente del hipocampo se realiza a través de puntos de referencia y el aprendizaje es tipo estímulo-respuesta y depende de los ganglios basales.

2.3.1.  David Olton y Richard Morris, y sus laberintos

Olton desarrolló el laberinto radial de 8 brazos para estudiar el aprendizaje declarativo episódico. Esta es la memoria que utilizamos cuando extraviamos algo y nos permite no acudir a lugares que ya hemos visitado, mantener una conversación….

Los animales lesionados en el hipocampo aprenden rápidamente a no entrar en aquellos brazos que no contienen comida, pero no discriminan si ya han entrado en un brazo cebado o no.

R.Morris desarrolló el laberinto de agua. Los animales sin lesionar aprenden rápidamente a escapar de agua independientemente del punto de partida. Los animales con lesiones hipocampales son capaces de aprender la tarea siempre que partan de un mismo punto (aprendizaje estímulo-respuesta), pero no si comienzan desde puntos aleatorios (aprendizaje relacional).

Estos experimentos sugieren que el recuerdo de la localización en relación con los estímulos externos depende de las mismas estructuras necesarias para la formación de memorias declarativas. El aprendizaje en la piscina de agua opaca es dependiente de los receptores NMDA.

2.3.2.   Tolman, los mapas cognitivos y las células de lugar de John O’Keefe

Tolman propuso la idea de que los animales formaban mapas cognitivos relativos a su entorno.

O’Keefe descubrió un patrón de disparo característico de un tipo de neuronas piramidales que llamó células de lugar, y a la localización donde la neurona tiene una respuesta máxima campo de posición. Las diferentes células de lugar se activaban exclusivamente cuando el animal se encontraba en ubicaciones concretas del campo abierto, y la combinación de las actividades de distintas células de lugar crearía un mapa neural interno que representaría un entorno concreto (mapa de referencia espacial).

El patrón de disparo de las células de lugar está determinado por pistas visuales, vestibulares, propioceptivas y de las señales del propio movimiento del animal (lo que se conoce como navegación a estima o “dead reckoning”). Estas células también son capaces de asociar localizaciones concretas con las experiencias.

Un nuevo campo de posición conlleva una inhibición de la actividad gabaérgica lo que podría facilitar las modificaciones sinápticas necesarias para codificar nueva información espacial. Las células de lugar se configuran en pocos minutos y permanecen estables durante semana o meses.

TEORÍA DEL MAPA COGNITIVO DE O’KEEFE. El hipocampo está especializado para crear un mapa espacial del medioambiente y desempeña un papel esencial en la memoria espacial.

2.3.3.   El matrimonio Moser: May-Britt y Edward, y las células de rejilla/malla (grid cells)

Las células de rejilla son otro tipo de neuronas selectivas a la posición en la corteza entorrinal medial y en el subículum, pero a diferencia de las células de lugar, se activan en múltiples lugares del campo abierto. Si tomamos juntos los puntos en los que se han activado, se forman los vértices de un hexágono. Estos campos, denominados cuadrícula o rejilla, se extienden acordes al sistema de coordenadas cartesiano.

Otra diferencia con las células de lugar es que la actividad de las células de rejilla es independiente del contexto, de puntos de referencia y de señales específicas.

Las células de rejilla, junto con otras neuronas de la corteza entorrinal que reconocen la dirección de la cabeza y otras que detectan los límites de un espacio, forman redes con las células de lugar. Estos circuitos constituirían un sistema de posicionamiento o GPS interno.

Las células del hipocampo parecen formar asociaciones entre estímulos sensoriales incluso cuando la información no es espacial. Integraría información de amplio espectro sensorial muy elaborada y relevante para el comportamiento y procesaría tipos de asociaciones y secuencias de eventos. Esta interconexión es una característica clave de la memoria declarativa.

2.4.  En busca del rastro molecular del engrama

El engrama son cambios perdurables, tanto físicos como químicos, en una población de neuronas interconectadas, incitados por un aprendizaje. “Aquellas neuronas que disparan juntas permanecen juntas”.

TEORÍA DEL ENGRAMA DE R. SEMON. Cuando un conjunto de estímulos de una determinada experiencia activa una población de neuronas se induce una serie de modificaciones físicas y/o químicos en estas neuronas (células del engrama) así como en sus conexiones, de forma que cada una de estas neuronas contribuye con el almacenamiento de la información. Posteriormente, cuando una parte de los estímulos originales aparecen nuevamente, estas células se reactivan para evocar el recuerdo de esta memoria.

Lashley concluyó que los engramas de la memoria se extienden por toda la corteza cerebral sin una localización obvia.

Los engramas de la memoria episódica se localizan en el lóbulo temporal medial y el hipocampo es crucial para la formación de recuerdos que incluyen el término “qué-dónde-cuándo”.

Los genes de expresión inmediata temprana o IEGs son considerados como la primera respuesta a un estímulo. No requieren una síntesis de proteínas previa.

El patrón de expresión celular de estos genes varía según el contexto, pero no varía cuando re-exponemos al animal a un ambiente ya conocido, lo que parece indicar que el engrama es altamente específico, pero lo suficientemente lábil sinápticamente como para permitir la flexibilidad necesaria para las actualizaciones de la memoria.

2.4.1.   La optogenética de Karl Deisseroth en Stanford

OPTOGÉNICA. técnica neurobiológica en la que un haz de luz de una determinada longitud de onda permite controlar, en tiempo real, la actividad de determinadas neuronas que hemos modificado genéticamente por la inserción de genes codificantes de proteínas sensibles a la estimulación por el haz de luz de longitud de onda determinada.

Cuando una neurona es activada por una situación, el promotor c-fos se activa y, además de transcribir la proteína c-fos, se transcribe la proteína transactivadora tTa. Ésta se une al promotor del gen de la proteína canal (TRE) y estimula la transcripción del gen fotorreceptor.

Si durante un condicionamiento, inyectamos en el giro dentado de los ratones transgénicos (TegTag) un virus modificado con la secuencia del fotorreceptor y del promotor TRE en el momento en el que induzcamos el condicionamiento, una serie de neuronas del giro dentado se activarán y expresarán la proteína transactivadora, activando así la síntesis de proteína canal. Una vez aprendida la tarea, si activamos estas proteínas canal con luz azul, el animal evocará lo aprendido. Esta fue la primera prueba de la existencia del enagrama.

Tonegawa ha demostrado que durante la formación de una nueva memoria se “reclutan” un conjunto de neuronas, distribuidas en distintas áreas cerebrales, estableciéndose un patrón de conectividad específico durante el proceso de codificación y retención de esa memoria, e independiente de la síntesis de proteínas. La conectividad sináptica proporciona un sustrato para la memoria, mientras que el fortalecimiento de las sinapsis se requiere para la recuperación de la misma.

3.     LA EPIGENÉTICA O EL POR QUÉ SOMOS TAN DISTINTOS DEL CHIMPANCÉ AUNQ COMPARTAMOS EL 98% DE NUESTRO ADN CON ÉL

Del genoma del homo sapiens sapiens menos del 2% es codificante para proteínas. El 98% restante fue denominado DNA “oculto”.

El proyecto ENCODE demostró que la mayor parte del ADN son elementos reguladores.

Epigenética. La epigenética es el estudio de los cambios en la expresión de los genes que son heredables por mitosis y/o meiosis, sin alterar la secuencia del DNA y a pueden ser reversibles. Estos cambios en la expresión génica conllevan cambios heredables en el fenotipo. Cambios en la expresión génica que no conlleva alteraciones en el alfabeto genético. Estas modificaciones pue- den ser heredables por mitosis y meiosis, y reversibles. Principalmente se hace referencia a las modificaciones post-transcripcionales de las histonas y a la metilación del ADN.

C.H.Waddington acuñó la palabra epigenética para hacer la distinción entre la información codificada en los genes y la que realmente se expresa (fenotipo).

La metilación (unión covalente de un grupo metilo a la citosina) del ADN podría ser un mecanismo importante para el control de la expresión génica y es considerado un mecanismo epigenético básico de las células.

3.1.  Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes

Todas las células de nuestro organismo tienen la misma secuencia de ADN. Los procesos epigenéticos deteminan que genes se activan y que genes se silencian en cada célula y el grado de transcripción o represión de dichos genes, para dar lugar a los 200 tipos de células.

El fenotipo depende del epigenoma.

El ADN se encuentra empaquetado en el núcleo junto con unas proteínas denominadas histonas para formar la cromatina.

 La cromatina se puede encontrar en 2 estadios de condensación:

  • Muy condensada o
  • Poco condensada o

El grado de condensación de la cromatina depende del tipo celular, de la fase del ciclo celular, el momento de desarrollo… y determina procesos vitales como la transcripción, la replicación, la recombinación o la reparación del ADN (Heterocromatina facultativa).

Una cromatina condensada reduce o impide la accesibilidad a otras proteínas, lo que dificulta procesos como la transcripción génica. Pero esta estructura no es rígida y puede ser “modelada” localmente mediante la acción de complejos enzimáticos que modifican covalentemente al ADN y a las histonas.

Estas modificaciones son:

  • La metilación del ADN. Es la adición de un grupo metilo a una citosina situada previa y contigua a una guanina, lo que conlleva el silenciamiento del gen.
  • Silenciamiento génico a través de microARNs no codificantes, está en relación con la inactivación del cromosoma POR femenino.
  • Modificaciones post-traduccionales en las colas de las histonas (metilación, acetilación, fosforilación, ubiquitinación…).

Histonas. Complejo multiproteico que regula la expresión génica controlando el acceso al ADN de los distintos factores de transcripción. Este control es consecuencia de sus modificaciones, que se pueden combinar de distinta manera, generando:

  • Cromatina activa (histonas hiperacetiladas). Nucleosoma relajado y transcripción génica
  • Cromatina inactiva (histonas hipoacetiladas). Nucleosoma condensado y gen A estas modificaciones se han denominado código de histonas.

Como consecuencia se forman dominios de cromatina funcionalmente distintos que alteran la transcripción de un gen.

3.2.  Moléculas mnemogénicas en la cromatina

La cromatina puede ayudar a almacenar información relacionada con la memoria mediante modificaciones epigenéticas.

Las modificaciones de la cromatina son una parte esencial en la formación de la memoria y su consolidación.

La acetilación de histonas aumenta rápidamente tras la actividad neuronal, por lo que sustentaría los cambios en la expresión génica que tienen lugar en procesos como la PLP y la memoria.

El código de histonas propone un conjunto específico de cambios bioquímicos en respuesta a tipos de experiencias conductuales concretas, siendo esta combinación necesaria para la formación y/o consolidación de la memoria.

Los cambios en la metilación del ADN podrían representar un componente molecular crítico tanto en la formación como en el mantenimiento de la memoria. La metilación y la desmetilación subyacen al aprendizaje y la memoria.

Se ha propuesto un modelo sobre la formación de la memoria según el cual los genes se clasifican como permisivos o disruptivos para la memoria. La actividad neuronal conduce a la inducción de una cascada de señalización molecular mediada a través de MAPK, que actúa sobre la maquinaria responsable de la metilación del ADN dando lugar a la represión transcripcional de los supresores de memoria y a la activación transcripcional de los potenciadores de memoria. La represión transcripcional es crítica para el establecimiento de la plasticidad sináptica y la formación de la memoria.

3.3.  ¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?

Se acepta que las modificaciones epigenéticas participan en un gran nº de procesos: desde la adquisición de la memoria inmunológica y del aprendizaje y la memoria, a la respuesta al estrés o a patologías como la esquizofrenia y la depresión.

El periodo embrionario, la lactancia y la pubertad son los periodos más susceptibles para modificar el patrón de marcas químicas de la cromatina. La dieta es uno de los principales factores medioambientales capaces de influir en el patrón epigenético.

Durante el periodo postnatal se modifica el epigenoma del receptor de glucocorticoide en el hipocampo de las crías que reciben mejores cuidados de limpieza y acicalamiento de sus madres (ratas). Conlleva un menor nivel de metilación en el promotor de este gen, lo que supone una mayor expresión de este receptor y una menor respuesta al estrés y una menor posibilidad de desarrollar ansiedad de adultas. En humanos, el maltrato en la infancia también correlaciona con una mayor metilación del promotor de este mismo gen. La severidad del abuso correlaciona con el grado de metilación.

El grado de metilación del ADN puede conducir a distintos tipos de cáncer, donde se requiere la metilación y desmetilación simultánea de distintos genes. Las islas CpG que normalmente no están metiladas, se metilan para silenciar genes como los supresores de tumores, y las que normalmente están metiladas, se desmetilan para activar genes en momentos y/o tejidos no adecuados.

El envejecimiento también está asociado tanto al aumento como a la disminución de la metilación del ADN, lo que da lugar al desarrollo de trastornos neurológicos, inmunológicos o cancerígenos.

No hay evidencias directas de que los factores ambientales puedan alterar el epigenoma, pero los gemelos monocigóticos de maor edad tienen más diferencias epigenómicas que sus homólogos más jóvenes. Esto indicaría que las diferencias epigenómicas inducidas por factores ambientales pueden contribuir a desarrollar distintos fenotipos neurológicos.

Modificaciones en la actividad desacetilasa pueden dar lugar a patologías como Sdr. Rett, Alzheimer o Huntington y cambios en el patrón de metilación del ADN dan lugar a Sdr. POR frágil o esquizofrenia.

3.4.  Esos pequeños ARN no codificantes

La plasticidad neural, a nivel molecular, está orquestada por un sofisticado programa de expresión génica que asegura que los estímulos ambientales se conviertan en alteraciones, de larga duración, de la estructura y la función de la sinapsis. Entre estos mecanismos, el control a nivel local de la traducción de los ARN mensajeros (ARNm) en las espinas dendritas puede explicar la férrea regulación que se lleva a cabo durante la plasticidad neural.

Los micro ARNs (miARNs) son un tipo de ARN monocatenario de pequeño tamaño (unos 22 nucleótidos), no codificantes, que postranscripcionalmente regulan la expresión génica en una gran variedad de tipos celulares y procesos fisiológicos, uniéndose a ARNs mensajeros concretos mediante la complementariedad de sus bases.

Si la traducción del ARNm tiene lugar de manera compartimentalizada en las neuronas, conseguimos

que las proteínas se sinteticen en los lugares donde desarrollan su función. Incluso en las propias espinas

dendríticas, las proteínas se traducirían para proporcionar, rápidamente, las proteínas sinápticas que son requeridas durante los cambios sinápticos.

La actina es esencial para remodelar estructuralmente las espinas dendríticas, y el reordenamiento dinámico de ésta, inducido por la actividad sináptica, es esencial para este proceso.

En respuesta a la DLP, el tamaño de las espinas dendritas se reducen como consecuencia de la despolimerización de la actina mediante la activación de la proteína despolimerizante de actina o cofilina, o a través de la acción inhibitoria de otros, como por ejemplo, el complejo de polimerización de actina, por lo que ambas rutas de señalización son fundamentales para la reorganización de la actina, en este caso, para la contracción de la espina dendrítica durante la DLP.

El miR-134 está presente en las dendritas hipocampales y media la represión transcripcional de una kinasa denominada Limk1, cuya función es regular la polimerización de la actina inhibiendo a la cofilina.

El miR-132 es inducido por la actividad neuronal y por la acción de las neurotrofinas, por lo que bien podría desempeñar un papel en la regulación de la morfología y la excitabilidad neuronal.

La expresión del miR-132 está regulada a la baja en la esquizofrenia, donde el miR-132 afecta a otras dianas proteicas que muestran expresión alterada en sujetos esquizofrénicos adultos.

La plasticidad neuronal requiere tanto de la remodelación del citoesqueleto neuronal como de la traducción, local, de proteínas sinápticas en respuesta a estímulos. También destacar la observación de que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) inducido por miR-132 regula positivamente los receptores de glutamato en la sinapsis, mientras por otro lado, el miR-134 inhibe a Limk1, la cual regula la dinámica del filamento de actina, esencial en el crecimiento de la espina sináptica. Mientras que el miR-134 inhibe el crecimiento de la espina a través de la proteína Limk1, el BDNF aumenta la síntesis de Limk1 mitigando la supresión ejercida por el miR-134.

Los miARNs, además de modular la traducción de distintos ARNm en el soma y dendritas, también participan en la maquinaria traslacional local en dendritas y axones. Los miARNs modulan una amplia variedad de proteínas sinápticas cuyo objetivo es ajustar sus niveles de expresión en cada momento.

Los miARNs pueden jugar un papel importante en los circuitos mnemotécnicos ya que la mitad de los miARNs conocidos, se expresan en el cerebro, y específicamente en el hipocampo y la corteza. Sin embargo, la gran cantidad de miARNs específicos de cerebro que se han encontrado y el hecho de que un solo miARN puede interactuar con varios genes distintos, no facilita una explicación de cómo los miARNs contribuyen a estos procesos tan complejos.

Los miARNs contribuyen a la plasticidad neuronal y la memoria en tres formas distintas pero interrelacionadas:

  • Los miARNs pueden influir en la capacidad cognitiva al regular la morfogénesis de la dendritas durante el desarrollo temprano.
  • Los miARNs podrían ajustar el papel de un gen determinado regulando su traducción localmente en las dendritas individuales de una sinapsis.
  • Los miARNs podrían servir para, por ejemplo, desestabilizar una memoria tras su recuperación para posibilitar que se produzca un nuevo aprendizaje o actualización de la misma.

Las marcas epigenéticas se modifican para dar cabida a los cambios en las condiciones ambientales y del comportamiento que tienen lugar a lo largo de la vida de los seres vivos. Estos mecanismos epigenéticos son capaces de inducir alteraciones en la expresión génica, sin afectar a la secuencia del ADN, con los subsiguientes efectos sobre el fenotipo de los individuos expuestos a esas fluctuaciones.

En los mamíferos, se cree que buena parte de la programación del desarrollo tiene lugar principalmente a través de mecanismos epigenéticos, y sobre esta programación, se conoce que las fluctuaciones ambientales pueden actuar. La idea de que los factores ambientales afecten a las células germinales, y, por lo tanto, alteran procesos de gran relevancia en la descendencia, parece fascinante, ya que podrían ser responsables del origen de distintas patologías, especialmente en los desórdenes de tipo neuropsiquiátricos.

 La memoria es codificada mediante los cambios en la fuerza sináptica, y que ésta se almacena mediante las modificaciones inducidas por el aprendizaje en las conexiones sinápticas correspondientes, procesos dependientes de la síntesis proteica. En este desglose molecular del engrama, los cambios epigenéticos toman un papel relevante en la formación de la memoria, incluyendo la alternativa de los miARN. 

4.   EL FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DEL CEREBRO: LA EPIGENÉTICA Y LA PLASTICIDAD SINÁPTICA

La estimulación eléctrica que conducen a PLP en las sinapsis glutamaérgicas induce la liberación de una proteína denominada factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). La secreción de BDNF a partir del terminal presináptico puede contribuir a la PLP temprana a través de la modificación de proteínas ya existentes, mientras el mantenimiento a largo plazo de la PLP depende de un suministro continuo de BDNF a través de la actividad transcripcional y traduccional de las neuronas postsinápticas.

NEUROTROFINAS. Familia de 4 factores específicos del SN involucrados en procesos como la supervivencia, la diferenciación y proliferación neuronal durante el desarrollo del SN (son moduladores de la plasticidad neuronal):

  • Factor de crecimiento nervioso (NGF).
  • Neutrofina 3 (NTR3).
  • Neutrofina 4/5 (NTR4/5).
  • Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) _Es liberado principalmente por un mecanismo exocitótico dependiente del Ca2+.

El BDNF se une y activa, pre y postsinápticamente, a 2 proteínas receptoras transmembranales:

  • receptor TrkB. Alta afinidad. Relacionado con la PLP. Actualmente todos los efectos sinápticos del BDNF se atribuyen a su activación.
  • receptor de neurotrofina p75NRT. Baja afinidad. Relacionado con la DLP.

BDNF y PLP.  El BDNF a bajas concentraciones causa la despolarización de la membrana de las neuronas del hipocampo, entre otras, conduciendo al “disparo” de un potencial de acción. La inducción de la PLP conlleva un incremento en la expresión de BDNF, así como la de su receptor TrkB y la inserción y endocitosis de éste.

El   BDNF   ejerce   efectos   rápidos   sobre   la   transmisión   sináptica   mediante      modificaciones postraduccionales de proteínas sinápticas a nivel pre y postsináptico. En las sinapsis glutamaérgicas aumenta la liberación de glutamato mediado por un aumento del nº de vesículas sinápticas “ancladas” en las zonas activas de las sinapsis y de la fosforilación de proteínas relacionadas con este proceso. El papel del BDNF en la plasticidad estructural está mediado por la vía de MAPK que induce un aumento en el nº de espinas dendríticas e induce la polimerización de la actina, lo que desempeña un papel clave en el mantenimiento de la PLP. El BDNF es capaz de aumentar su propia transcripción a través de un mecanismo mediado por CREB, y puede aumentar la expresión de sus propios receptores plasmáticos o regular su propia liberación. Estas propiedades contribuyen a la estabilización de las conexiones sinápticas.

BDNF y aprendizaje y memoria. El BDNF es uno de los numerosos productos génicos necesarios para la formación de la memoria. Además de fortalecer las sinapsis, regula la supervivencia y diferenciación neuronal durante el desarrollo, así como la estructura y función de distintos circuitos neuronales a lo largo de la vida o la regeneración neuronal, etc.

Niveles aberrantes de BDNF también han sido implicados en enfermedades neurológicas como Alzheimer, Parkinson, Huntington o esclerosis lateral amiotrófica.

La expresión génica de BDNF se ve reducida como consecuencia del estrés agudo y/o crónico o por la edad.

R E S U M E N.

Actualmente se reconoce que la memoria es un proceso complejo que puede ser clasificado en memoria declarativa y no declarativa (Milner y cols.., 1998). La memoria declarativa hace referencia al recuerdo consciente de hechos y acontecimientos, mientras que la memoria no declarativa, hace referencia a aquellas conductas que son susceptibles de mejorar con la práctica. Los cambios celulares que subrayan estas dos formas de memoria difieren considerablemente, pero se piensa que ambos implican cambios en la fuerza de las conexiones neuronales, como lo propuso Cajal (Cajal, 1911) hace más de un siglo. La idea de que la fuerza sináptica cambia durante el aprendizaje y la memoria fue redefinida por Hebb en 1949 (Hebb, 1949), las modificaciones sinápticas tienen lugar como consecuencia de la coincidencia de la actividad sináptica tanto de la neurona presináptica como de la postsináptica. La evidencia experimental de que las sinapsis son susceptibles de ser modificadas, es decir, un aumento de la fuerza de las sinapsis excitatorias hipocampales que podía persistir durante días, fue realizada por Bliss y Lomo en 1973 (Bliss y Lomo, 1973). La PLP es uno de los modelos celulares más atractivos, a día de hoy, para explicar los procesos celulares que subyacen al aprendizaje y la memoria.   

La PLP requiere de la despolarización postsináptica junto con la estimulación de la neurona presináptica y, es dependiente de la activación de los receptores NMDA, los cuales, proporcionan una explicación de la memoria asociativa, gracias a las propiedades particulares que residen en este receptor. El neurotransmisor implicado es el glutamato, que interactúa sobre los receptores AMPA y NMDA. La cascada de señalización postsináptica iniciada por la activación del receptor NMDA da lugar a cambios postsinápticos, así como a la generación de una señal retrógrada que actúa sobre el terminal presináptico para aumentar la cantidad de glutamato liberado; el óxido nítrico. La entrada de Ca2+ a través del receptor NMDA activa la Ca2+ /calmodulina kinasa II (CaMKII), que a través de distintos mediadores celulares facilita la polimerización del citoesqueleto lo que da lugar a un aumento del tamaño de las espinas dendríticas. La Ca2+/calmodulina kinasa II también participa en la rápida acumulación de receptores AMPA en las densidades postsinápticas mediante su interacción con proteínas relacionadas con el citoesqueleto neuronal.

El flujo de Ca2+ desencadena la PLP a través de la activación de proteínas kinasas, como la Ca2+/calmodulina kinasa II. Procesos inversos, como la activación de fosfatasas, son responsables de la DLP, la cual depende de una proteína fosfatasa dependiente de Ca2+ y calmodulina, la calcineurina. Un equilibrio entre kinasas y fosfatasas controlaría la eficacia sináptica. (Lisman, 1989).

Los dos tipos de amnesia desde un punto de vista cronológico se distinguen por afectar a la capacidad de recordar hechos pasados, o bien, por imposibilitar la capacidad para aprender nueva información. El estudio de pacientes con este tipo de patologías ha proporcionado información relevante para conocer dónde se guardan los distintos tipos de recuerdos, y de entre todos los pacientes, H.M., ha sido un hito en el estudio de la memoria. El proyecto de toda una vida de Lashley concluyó con la idea de que no existe un área específica para la localización de la memoria (Lashley, 1950). El estudio del paciente H.M. por Brenda Milner (Scoville y Milner 1957) demostró el papel del lóbulo temporal medial, ya que H.M. fue incapaz de formar nuevos recuerdos y de retrotraer recuerdos previos (unos meses), a partir del día en el que fue sometido a la resección quirúrgica. Aunque la memoria a corto plazo que nos sirve, por ejemplo, para mantener una conversación, no estaba afectada, H.M. tenía una memoria a corto plazo de unos 20 segundos, era incapaz de consolidar las memorias de corto plazo y convertirlas en memoria a largo plazo. Sin embargo, este hecho no era del todo cierto………ya que H.M., sí era capaz de usar la memoria implícita (aprendizaje perceptivo, estimulo respuesta o motor) aunque no fuera consciente de ello, es decir, con cualquier tarea implícita que realizase se observaba una mejoría en su realización, aunque siempre le pareciese una experiencia nueva, nunca recordaba haberla hecho previamente. Sin embargo, efectivamente sí presentaba una imposibilidad total de adquirir nueva información declarativa; memoria consciente de hechos, o aprendizaje espacial, palabras nuevas, etc.(..…..pobre la pececita Dory!),  y depende, aunque estén implicadas otras estructuras, de la formación hipocampal y de sus estructuras anexas. La formación hipocámpica recibe información de distintas áreas de asociación cortical, y una vez procesada, la información es devuelta a esas mismas áreas donde es almacenada estableciéndose relaciones entre los distintos ítems que forman la memoria para permitirnos retrotraerla. En ningún caso el hipocampo es el área de almacenamiento de información. Lesiones en la formación hipocampal en animales de experimentación alteran la capacidad de aprender relaciones espaciales como ocurre en el laberinto de Morris, de hecho H.M. nunca aprendió a regresar a su casa.   

La presencia de células de lugar en la formación hipocámpica, junto a otras (células de red, células de limite, etc.), proporciona información relativa a la posición en la que se encuentra el animal en un momento concreto y en relación con los estímulos externos. Además de su papel en la memoria episódica y en la creación de mapas cognitivos del entorno físico, el hipocampo juega un papel crítico en la organización temporal de los recuerdos. Las “células del tiempo” hipocampales disparan en momentos específicos en experiencias estructuradas temporalmente.

El grupo de Tonegawa ha sido capaz, mediante la utilización de la optogenética, de estimular/inhibir con un haz de luz un putativo circuito neuronal o engrama hipocampal responsable de la conducta de paralización o “freezing” en animales de experimentación.

La idea que subyace a todo lo expuesto, aunque para muchos sea poco más que un galimatías de histonas, residuos de aminoácidos, acetilación, metilación, no es más que presentar el mecanismo a través del cual las modificaciones en la cromatina modulan la expresión génica, y que este mecanismo parece estar omnipresente en las áreas cerebrales donde tiene lugar la formación de la memoria. Los cambios dinámicos en la metilación del ADN y en las modificaciones covalentes de las histonas son el resultado de cascadas de señalización intracelular que convergen en el núcleo para ajustar el putativo equilibrio necesario entre la activación génica y la represión, y es a través de este equilibrio transcripcional como las neuronas son capaces de modular la plasticidad sináptica que subyace a toda memoria. (Zovkic y cols, 2013).  

Los estímulos ambientales, que consisten básicamente en tareas de aprendizaje asociativo en modelos animales, comienzan mediante la activación de receptores postsinápticos específicos. La activación del receptor estimula cascadas de señalización intracelular específicas que conducen a patrones particulares de modificaciones epigenéticas, que a su vez regulan el acceso de  los factores de transcripción y de la ARN polimerasa II a promotores de genes concretos. Estos procesos tienen como consecuencia la activación de genes involucrados en la memoria y la represión de los genes supresores de ésta, como la PP1 o la calcineurina, que en última instancia promueven la formación de memoria y su mantenimiento a través de los efectos sobre la PLP, la densidad de espinas, etc. (Zovkic y cols. 2013).  

Los mecanismos epigenéticos se podrían resumir de la siguiente forma: (1) Las acetiltransferasas (HAT) agregan grupos acetilo a los residuos de lisina de los extremos terminales de las histonas, generalmente asociados con el ADN laxo y promueven de la transcripción. (2) Las deacetilasas (HDAC) eliminan los grupos acetilo e inhiben la transcripción. (3) La metilación de la histona está mediada por las metiltansferasas (HMT) que añaden grupos metilo a los residuos de lisina, igualmente, en los extremos de las de histonas y se revierte (4) por la acción de las desmetilasas (HDM). El impacto de la metilación de histonas (5) en la transcripción depende en gran medida del grado de metilación de las lisinas (mono, di o tri). (6) Las metiltransferasas de ADN (DNMT) agregan grupos metilo a las citosinas de las islas CpG, y generalmente se asocia con silenciamiento del ADN. La desmetilación (7) del ADN facilita su transcripción (Basavarajappa y Subbanna, 2016).  

Los microARN (miARN) son una familia de pequeñas moléculas de ARN no codificantes que interactúan con ARNm diana. Por lo tanto, miARNs desempeñan una función epigenética crítica mediante la inhibición de la traducción de distintos genes que codifican proteínas involucradas en las sinapsis. Buena parte de la síntesis proteica que tiene lugar en las neuronas es dependiente de la actividad de ésta, por lo que se precisa de un sistema que facilite dicha síntesis proteica en momentos determinados así como en áreas concretos de la geografía neuronal. Este papel lo desarrollan los miARN regulando la síntesis proteica en las espinas dendríticas y dependiendo de la actividad sináptica de éstas. El hecho de que las células germinales expresen miARN les hace participes de la herencia epigenética intergeneracional.

Una de las principales fuentes de BDNF son las sinapsis glutamaérgicas, que como se ha indicado de forma reiterada, son los principales tipos de sinapsis involucradas en la plasticidad sináptica, y en el aprendizaje y la memoria.

Durante la actividad neuronal que induce la plasticidad, el BDNF y el glutamato se liberan en las sinapsis, aunque la secreción de BDNF es mucho más lenta que la de glutamato. Una vez que el BDNF se une a su receptor de alta afinidad (TrkB) se desencadena la activación de las tres vías principales de señalización intracelular comentadas previamente: PLC, PI3K y MAPK, que finalmente conducen a la fosforilación y activación del factor de transcripción, CREB y, la subsiguiente transcripción y síntesis de proteínas, v.g. c-fos (repasar figura 32). Presinápticamente, el BDNF incrementa la liberación de neurotransmisor mediante la fosforilación de proteínas que forman parte del aparato exocitótico neuronal y, postsinápticamente, incrementa la “sensibilidad” de los receptores NMDA y AMPA mediante un aumento de la conductancia, receptores NMDA, y un rápido reclutamiento en la membrana celular de los receptores AMPA. Junto a estas rutas, el receptor BDNF es capaz de activar las vías de señalización de las Rho GTPasas (revisar epígrafe 1.1.5.). Así, a través del receptor TrkB se activa a Rho A, Rac y Cdc42, miembros de la familia de las Rho GTPasas, los cuales, inhibiendo a la cofilina, promueven la polimerización de la actina (Hedrick y cols, 2016).   

El BDNF activa distintas vías de señalización que pueden actuar de manera coordinada para regular los efectos celulares posteriores y necesarios a la plasticidad sináptica y la formación de memoria. La interacción entre cada una de estas vías intracelulares no es conocida totalmente, pero el grado en el que cada uno de ellas participa en cada una de las respuestas biológicas dependerá probablemente de los niveles de BDNF, del patrón temporal de estimulación del BDNF y, si la señalización de esta neurotrofína tiene lugar pre o postsinápticamente (Sasi y cols., 2017).

Fuente:

  • Collado Guirao, P., & Guillamón Fernández, A. (2017). Psicología fisiológica (1ª ed.). Madrid: Universidad Nacional de Educación a Distancia.
  • Resumen Cristina
  • Youtube

[1] NMDA (ácido N-metil-D-aspártico) es un derivado aminoácido que actúa como un agonista específico en el receptor NMDA, y por ende mimetiza la acción del neurotransmisor glutamato. En contraste al glutamato, NMDA liga para regular solamente al receptor NMDA -NMDAR -, sin efectos en otros receptores de glutamato.

[2] ARN. Sigla de ácido ribonucleico, ácido nucleico que participa en la síntesis de las proteínas y realiza la función de mensajero de la información genética.

[3] El receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico (también sabido como receptor AMPA , AMPAr, o receptor quiscualato) es un receptor transmembrana ionotrópico tipo no-NMDA para glutamato, que media la transmisión sináptica rápida en el sistema nervioso central (CNS).

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