Neurodesarrollo y genética en la esquizofrenia

¿Qué es la esquizofrenia?

¿Qué es lo que causa la esquizofrenia?

La naturaleza (la genética) o la crianza (el entorno o epigenética)? La respuesta moderna parece ser que ambas. Las teorías modernas de la esquizofrenia ya no proponen que un único gen provoque la esquizofrenia más de lo que podría hacerlo una mala madre.

Teoría clásica

Según la teoría clásica de la enfermedad heredada, un único gen anormal puede provocar una enfermedad mental. Es decir, un gen anormal produciría un producto genético anormal, que, a su vez, daría lugar a un mal funcionamiento neuronal que directamente cause una enfermedad mental. Sin embargo, no se ha identificado ningún gen así, y se descarta que se pudiera llegar a descubrir. Esto se representa con el signo de “prohibido” sobre esta teoría. Parece más probable que la esquizofrenia sea una “conspiración” entre muchos genes y muchos factores de estrés ambiental lo que cause el desarrollo anormal de las conexiones cerebrales a lo largo de la vida. De hecho, no solo no hay un único gen para la esquizofrenia (o para cualquier otro trastorno psiquiátrico principal), sino que no hay un único gen para cualquier síntoma psiquiátrico, conductas, personalidades o temperamentos específicos.

Teoría del modelo de endofenotipo

La teoría del modelo de endofenotipo sintomático, postula que, más que causar enfermedad mental, los genes causarían síntomas, conductas, personalidades o temperamentos individuales. Así, un gen anómalo que codifique un síntoma, conducta o rasgo, causaría un mal funcionamiento neuronal que daría lugar a ese síntoma, conducta o rasgo. Sin embargo, no se han identificado genes para personalidad o conducta y ya no se espera llegar a tal descubrimiento, indicado con la señal de prohibido sobre esta teoría.

Anomalías moleculares sutiles. Los genes no codifican enfermedades mentales directamente, conductas, o personalidades, sino que codifican proteínas. En algunos casos, los genes pueden producir proteínas alteradas genéticamente que codifican sutiles anomalías moleculares que, a su vez, estarían relacionadas con el desarrollo de síntomas psiquiátricos. Así, un gen puede codificar una anomalía en el proceso de neurodesarrollo o en la síntesis o actividad de enzimas, transportadores, receptores, componentes de
transducción de señal, maquinaria de plasticidad sináptica y otros componentes neuronales. Cada sutil anomalía molecular podría conllevar un riesgo para el desarrollo de enfermedad mental, más que causar directamente una enfermedad mental.

Modelo de estrés-diatesis en esquizofrenia. La esquizofrenia puede ocurrir como resultado de factores tanto genéticos (natura) como epigenéticos (nurtura). Es decir, un individuo con múltiples factores de riesgo genético, combinados con múltiples factores de estrés que provoquen cambios epigenéticos, podría no tener suficientes mecanismos de seguridad para compensar el procesamiento de información ineficiente dentro de un circuito genéticamente “desviado” El circuito podría ser compensado de manera fallida mediante una hiperactivación, o podría fallar totalmente y no activarse en absoluto. En ambos casos, el endofenotipo biológico anómalo estaría asociado a un fenotipo conductual anómalo y así a síntomas psiquiátricos como alucinaciones, delirios y trastorno del pensamiento. Esta activación del circuito anormal sería detectable con un escáner cerebral funcional y los síntomas psiquiátricos se manifestarían en la entrevista clínica.

Aquí se muestra el procesos del desarrollo cerebral. Tras la concepción, las células madre se diferencian en neuronas inmaduras. Las que son seleccionadas migran y entonces se diferencian en diferentes tipos de neuronas, tras lo cual tiene lugar la sinaptogénesis. La mayor parte de la neurogénesis, selección neuronal y migración neuronal tiene lugar antes del nacimiento, aunque se pueden formar nuevas neuronas en algunas áreas cerebrales, incluso en adultos. Después del nacimiento, la diferenciación y mielinización de neuronas así como la sinaptogénesis continúan a lo largo de la vida. La reestructuración del cerebro también tiene lugar a lo largo de la vida, pero es más activa durante la infancia y adolescencia en un proceso conocido como eliminación competitiva . Los genes fundamentales que participan en el proceso de neurodesarrollo incluyen DISCI (afectado en la esquizofrenia 1 ), Erb84, neurregulina (NRG), disbindina, regulador de la proteína G de señalización 4 (RGS4), activador de o-aminoácido oxidasa (DAOA) y genes para AMPA.

Existe una potente convergencia de genes susceptibles para la esquizofrenia a partir de la conectividad, sinaptogénesis y neurotransmisión en las sinapsis glutamatérgicas y específicamente en los receptores NMDA. Los genes susceptibles mostrados en este esquema incluyen los que afectan a distintos neurotransmisores implicados en la modulación de los receptores NMDA, concretamente glutamato, ácido y-aminobutírico (GASA), acetilcolina ACh), dopamina (DA) y serotonina (SHT). Es decir, las anomalías en genes para los distintos neurotransmisores que regulan receptores NMDA podrían tener acciones posteriores sobre el funcionamiento del glutamato en los receptores NMDA. Así, los genes que regulan estos neurotransmisores también darían lugar a susceptibilidad para esquizofrenia. La idea clave es que cualquiera de estos genes susceptibles podrían conspirar para causar una hipofunción del receptor NMDA, lo que daría lugar a una potenciación anormal a largo plazo (LTP), una plasticidad sináptica y conectividad anormal, fuerza sináptico inadecuada, y/ o desregulación de receptores AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-ísoxazol-ácido propiónico). Cualquier combinación de suficientes factores de riesgo genético con suficiente estrés o riesgo ambiental dará lugar a la manifestación de la susceptibilidad para esquizofrenia como la enfermedad de esquizofrenia con presencia de síntomas sindrómicos plenos.

La disbindina, DISC1 (afectado en esquizofrenia 1) y la neurregulina participan en el “refuerzo” de la sinapsis glutamatérgica. En circunstancias normales, los receptores NMDA (N-metil-o-aspartato) en la sinapsis glutamatérgica activa desencadenan la potenciación a largo plazo (LTP), que da lugar a cambios estructurales y funcionales de la sinapsis para hacerla eficiente, o más “reforzada”. En particular, este proceso conduce a un aumento del número de receptores AMPA (ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), que son importantes para la mediación de la neurotransmisión glutamatérgica. Refuerzo sináptico normal significa que la sinapsis sobrevivirá durante la eliminación competitiva. Si los genes que regulan el refuerzo de la sinapsis glutamatérgica son anormales, esto podría causar hipofuncionamiento de receptores NMDA, con una consiguiente disminución de la LTP y menor número de receptores AMPA. Este refuerzo sináptico y desconectividad anormal daría lugar a una sinapsis débil que no sobreviviría a la eliminación competitiva. Esto, teóricamente daría lugar a un mayor riesgo de desarrollo de esquizofrenia y estas sinapsis anormales aportarían los síntomas de esquizofrenia.

Una sinapsis “fuerte” con neurotransmisión NMDA eficiente y muchos receptores AMPA sobrevive, mientras que una sinapsis “débil” con pocos receptores AMPA podría ser objetivo de eliminación. Esto normalmente configura los circuitos del cerebro de modo que las sinapsis más importantes no solo son reforzadas sino que también sobreviven el proceso continuo de selección, manteniendo las sinapsis más eficientes y de uso más frecuente, mientras que se eliminan las sinapsis ineficientes y menos utilizadas. Sin embargo, si las sinapsis fundamentales no son adecuadamente reforzadas en la esquizofrenia, esto podría dar lugar a su eliminación de manera errónea, causando desconectividad que interrumpa el flujo de información desde unos circuitos que se verían desprovistos de conexiones sinápticas allí donde la comunicación tiene que ser eficiente. La eliminación competitiva de sinapsis “débiles” pero críticas durante la adolescencia podría incluso explicar por qué la esquizofrenia tiene su aparición en este momento. Normalmente, casi la mitad de las sinapsis cerebrales son eliminadas en la adolescencia. En la etapa adulta, podemos perder en torno a un 7% (y reponerlas en otros lugares) de las sinapsis en nuestro córtex … ¡todas las semanas! Si las anomalías en los genes para la disbindina, la neuregulina, y/o el DISCI dan lugar a un refuerzo de la falta de sinapsis fundamentales, estas sinapsis podrían ser eliminadas erróneamente durante la adolescencia con consecuencias desastrosas, como la aparición de síntomas de esquizofrenia en particular. Además, puede ocurrir que la desconectividad de una sinapsis glutamatérgica anormal presente desde el nacimiento sea enmascarada por la presencia de muchas conexiones débiles adicionales anteriores a la adolescencia, actuando con exuberancia para compensar la conectividad deficiente del glutamato y con esa compensación destruida por la eliminación competitiva normal de sinapsis en la adolescencia, emerge la esquizofrenia.

Las sinapsis se forman a una velocidad de vértigo entre el nacimiento y los 6 años. La eliminación competitiva y la reestructuración de sinapsis llega a su máximo durante la pubertad y adolescencia, dejando en torno a la mitad-dos tercios de las sinapsis presentes en la infancia que consiguen sobrevivir en el paso a la edad adulta.

Referencias

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
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