Propiedades farmacológicas de antipsicóticos concretos: las pinas, las donas, dos pips y un rip… y más

Las propiedades farmacológicas representadas en los iconos mostrados en la siguiente sección son conceptuales y exactamente cuantitativas y se muestran de dos formas: una clasificación de las potencias de unión en una franja por debajo y un icono que contiene las propiedades de unión más importantes. No hay dos antipsicóticos atípicos que tengan exactamente los mismos perfiles de unión farmacológicos, incluso aunque muchas de sus propiedades se solapen, merece la pena señalar las propiedades farmacológicas distintivas de cada antipsicótico atípico para asignar el mejor agente antipsicótico a cada paciente individual.

Las pinas

Teniendo en cuenta similitudes y diferencias se pueden agrupar en distintas categorías. Stephen Stahl los divide en “PINAS”, “DONAS”, “PIP” y “RIP”. Las “PINAS” y las “DONAS” tienen, como buenas moléculas atípicas, mayor afinidad por los receptores 5HT2A que por D2.

Clozapina

La clozapina fue el primer antipsicótico que se definió como “atípico”, y por lo tanto como causante de pocos, si es que de algún, efecto secundario extrapiramidal, no causante de disquinesia tardía y no elevador de la prolactina.

Perfil farmacológico y de unión de la clozapina. Tal vez sean las propiedades de unión más complejas de toda la psicofarmacología. Las propiedades de unión de la clozapina varían en gran medida según la técnica y especies y de un laboratorio a otro. Este icono presenta un consenso cualitativo del pensamiento actual sobre las propiedades de unión de la clozapina, que son constantemente revisadas y actualizadas. Además del antagonismo 5HT2A-D2 (propiedades ASD), se han identificado otras muchas propiedades de unión para la clozapina, siendo la mayoría más potentes que su unión al receptor D2. Se desconoce cuál de estas contribuye a la especial eficacia de la clozapina o a sus efectos secundarios exclusivos

Aunque algunos pacientes tratados con clozapina pueden ocasionalmente experimentar un “despertar” (en el sentido de Oliver Sachs), caracterizado por un retorno a un nivel próximo al normal tanto cognitivo como interpersonal así como de su funcionamiento diario y no sólo de los síntomas positivos de la psicosis, esto es desafortunadamente raro. Sin embargo, de todas formas el hecho de que se pueda observar ese despertar da esperanza a la posibilidad de que algún día pueda alcanzarse un estado de bienestar en la esquizofrenia con la mezcla correcta de mecanismos farmacológicos. Estos despertares se han observado en ocasiones con el tratamiento con otros antipsicóticos atípicos pero casi nunca en relación con el tratamiento antipsicótico convencional.

CLOZAPINA

  • Esta considerado el antipsicótico atípico “prototípico”.
  • Es el atípico de mayor eficacia reconocido.
  • Tiene uno de los perfiles farmacológicos más complejos, junto
  • con el antagonismo D2 y 5HT2A
  • No se considera como primera opción de tratamiento. Se emplea cuando otros antipsicóticos no tienen éxito.
  • Especialmente útil cuando hay violencia y agresividad.
  • Es el único antipsicótico que puede disminuir el riesgo de suicidio.
  • Puede provocar agranulocitosis en el 0,5-2% pacientes, por lo que requiere controles analíticos periódicos.
  • Pocos o nulos SEP, no discinesia tardía, no hiperprolactinemia.

El mecanismo por el cual la clozapina produce agranulocitosis, convulsiones y miocarditis es desconocido, mientras que la ganancia de peso puede estar asociada al bloqueo de los receptores histaminérgicos H1 y los receptores 5HT2c . La sedación está probablemente asociada al potente antagonismo de los receptores muscarínicos M1, histaminérgicos y adrenérgicos α1. La clozapina está entre los antipsicóticos más destacados a la hora de incrementar el riesgo cardiometabólico, incluyendo el incremento en plasma de los triglicéridos en ayunas así como de la resistencia a la insulina por un mecanismo farmacológico desconocido (receptor X en la figura de arriba). Debido a estos efectos secundarios y el trastorno de los análisis de sangre, el uso de la clozapina es escaso en la práctica clínica.

Olanzapina

Aunque este agente tiene una estructura química parecida a la de la clozapina y es también un ASD, es más potente que la clozapina y tiene varias características farmacológicas y clínicas diferen ciadoras. La olanzapina es “atipica” porque generalmente no causa SEP, no solo a dosis antipsicóticas moderadas sino incluso a dosis mayores. La olanzapina carece de las propiedades sedantes tan extremas de la clozapina, pero puede, en cierto modo, sedar a algunos pacientes, dado que posee propiedades antagonistas sobre los receptores muscarínicos M1, histamínico H1 y adrenérgico α1.


Perfil farmacológico y de unión de la olanzapina. Esta figura refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de unión de la olanzapina. Tiene una compleja farmacología, a veces solapada con la clozapina. La olanzapina se une a varios receptores con más potencia que al receptor D2,de hecho, su mayor potencia de unión es para los receptores de histamina H1 y serotonina 5HT2A. Las propiedades de antagonista 5HT2C pueden a contribuir a su eficacia sobre el humor y los síntomas cognitivos, aunque sumadas a sus propiedades antihistamínicas H1 también pueden contribuir a la propensión de olanzapina a causar aumento de peso.

OLANZAPINA

  • Más potente que la clozapina.
  • No causa SEP incluso a altas dosis.
  • Puede provocar sedación por el bloqueo muscarínico M1, histamínico H1 y adrenérgico α1.
  • No suele aumentar los niveles de prolactina.
  • Provoca aumento de peso por su antagonismo 5HT2C y H1.
  • Alto riesgo cardiometabólico.
  • Mejora el humor en la esquizofrenia, en el trastorno bipolar y en la depresión resistente..


La olanzapina puede, sin embargo, ser considerada una elección apropiada cuando los antipsicóticos con una baja propensión a la ganancia de peso o a las alteraciones cardiometabólicas fracasan y no alcanzan una eficacia suficiente, dado que a menudo puede tener una eficacia superior a otros agentes en determinados pacientes, sobre todo con dosis más altas en entornos institucionales. La decisión de usar un antipsicótico atípico requiere monitorizar no solo la eficacia sino también los riesgos, incluyendo los riesgos cardiometabólicos.

Quetiapina

La quetiapina tiene una estructura química similar a la de la clozapina y es un ASD, pero tiene varias propiedades farmacológicas diferenciadoras, especialmente con diferentes dosis y con diferentes formulaciones orales. Las acciones farmacológicas netas de la quetiapina en realidad se deben a las acciones combinadas de su metabolito activo, la norquetiapina.


Perfil farmacológico y de unión de la quetiapina. La figura de arriba refleja el consenso cualitativo actual sobre las propiedades de unión de la quetiapina más norquetiapina. En realidad, la quetiapina no tiene una unión especialmente potente a los receptores D2. Las prominentes propiedades antagonistas H1 de la quetiapina probablemente contribuyan a su capacidad para reforzar el sueño, lo que también contribuye a su capacidad de mejorar los trastornos del sueño en la depresión bipolar y unipolar así como en los trastornos de ansiedad. Sin embargo, esta propiedad también puede contribuir a la sedación diurna, especialmente cuando se combina con sus propiedades de antagonismo muscarínico M1 y adrenérgico α1. Recientemente, se ha identificado la norquetiapina, un metabolito de la quetiapina potencialmente importante; la norquetiapina puede contribuir a acciones adicionales sobre los receptores, tal como se indica en el perfil de unión con un asterisco. Las acciones agonistas parciales 5HT1A, la inhibición del transportador de norepinefrina (NET) y las acciones antagonistas 5HT2C pueden contribuir a las propiedades de mejora del humor así como de mejora cognitiva de la quetiapina. Sin embargo, las acciones antagonistas 5HT2C combinadas con el antagonismo H1 pueden contribuir al aumento de peso. Las acciones de antagonista colinèrgico pueden provocar efectos secundarios anticolinérgicos. Al igual que en los otros antipsicótícos atípicos comentados en este capítulo, las propiedades de unión varían mucho con la técnica y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Quetiapina

  • Metabolito activo: norquetiapina.
  • Aprobada para esquizofrenia, depresión bipolar y refuerzo en
  • depresión unipolar.
  • No SEP ni hiperprolactinemia.
  • Produce aumento de peso.
  • Perfil de unión según la dosis:
    • 800mg: acción antipsicótica (perfil de unión amplio: serotoninérgico, dopaminérgico, muscarínico y α-adrenérgico).
    • 300mg: acción antidepresiva (D2, 5HT2A, 5HT2C, 5HT1A y transportador de norepinefrina).
    • 50mg; acción hipnótico-sedante (H1).

Perfil de unión de la quetiapina a diferentes dosis. Las propiedades de unión de la quetiapina varían dependiendo de la dosis empleada. A dosis antipsicóticas (es decir, hasta 800 mg/dia), la quetiapina tiene un perfil de unión relativamente amplio, con acciones sobre muchos receptores serotoninérgicos, muscarínicos, y a-adrenérgicos. El bloqueo del receptor histamina 1 también esta presente. A dosis antidepresivas (es decir, aproximadamente 300 mg/día), el perfil de unión de la quetiapina es más selectivo y consiste principalmente en acciones sobre los receptores D2,5HT2A, 5HT2C y 5HT1A así como la inhibición del transportador de norepinefrina. A dosis hipnótico-sedantes (es decir, 50 mg/día), la propiedad farmacológica más prominente de la quetiapina es el antagonismo de histamina 1.

Perfil de unión de la quetiapina con diferentes dosis y formulaciones.

  • (A, B) Aquí se muestra la estimación de ocupación del receptor para la quetiapina IR y XR a 50 mg/día. Aunque la quetiapina se une a múltiples receptores con esta dosis, su acción más prominente es sobre los receptores de histamina 1, lo que explica su uso como hipnótico-sedante a esta dosis.
  • (C, D) A dosis antidepresivas, el antagonismo de histamina 1 y 5HT2A es la propiedad de unión más relevante de la quetiapina IR y XR, con unión adicional a receptores D2, el transportador de norepinefrina y los receptores 5HT2C.
  • (E, F) A dosis antipsicóticas, las propiedades de unión más fuertes de la quetiapina IR y XR también son el antagonismo de histamina 1 y el de 5HT2A. Sin embargo, la ocupación en el receptor D2, en el transportador de norepinefrina y en el receptor 5HT2C es superior que a dosis menores.

Independientemente de la dosis o la formulación, la quetiapina es “muy atípico” en cuanto a que no causa prácticamente ningún SEP a ninguna dosis, ni elevación de prolactina. Así, se tiende a preferir a la quetiapina como antipsicótico atípico para pacientes con parkinson que requieren tratamiento de psicosis (como clozapina). La quetiapina puede provocar aumento de peso, en particular cuando se administra en dosis moderadas a altas. La quetiapina puede aumentar los niveles de triglicéridos en ayunas y la resistencia a la insulina, particularmente a dosis moderadas a altas y con riesgo intermedio a alto respecto a otros antipsicóticos atípicos, posiblemente a través del mismo mecanismo farmacológico desconocido que postula como activo para otros antipsicóticos atípicos (receptor X).

Asenapina

La asenapina es uno de los antipsicóticos atípicos más nuevos. Tiene una estructura química relacionada con el antidepresivo mirtazapina y comparte varias de las propiedades farmacológicas de unión de la mirtazapina, especialmente antagonismo 5HT2A, 5HT2C, y α2, además de otras muchas propiedades que la mirtazapina no tiene, especialmente antagonismo D2, y acciones sobre varios subtipos de receptores serotoninérgicos. Esto apunta a que la asenapina sería un antipsicótico con acciones antidepresivas, pero solo se han demostrado acciones antipsicóticas/antimaniacas.

Perfil farmacológico y de unión de la asenapina. La asenapina tiene un complejo perfil de unión, con unión más potente en múltiples receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos que en los receptores D2. En particular, las propiedades de antagonista 5HT2C podrían contribuir a su eficacia para tratar el humor y los síntomas cognitivos, mientras que las propiedades de antagonista 5HT7 podrían contribuir a su eficacia sobre síntomas del humor, cognitivos y del sueño. Al igual que el resto de antipsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Asenapina

  • Ha demostrado acciones antipsicóticas y antimaníacas.
  • También podría tener eficacia antidepresiva
  • Puede ser sedante en la primera dosificación.
  • No suele dar SEP ni aumento de peso/dislipemia.
  • Puede ser usada a demanda.

Las acciones antagonistas de la asenapina en los receptores 5HT2C, 5HT7, 5HT1B/D y α2 con acciones de agonista parcial en los receptores 5HT1A, además de algunos informes clínicos puntuales, apoyan la posibilidad de demostrar propiedades antidepresivas para la asenapina.

La serotonina inhibe la liberación de norepinefrina y dopamina. Normalmente, la unión a serotonina en los receptores 5HT2C de las interneuronas de ácido Y-aminobutírico (GABA) (círculo rojo inferior) inhibe la liberación de norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal (círculo rojo superior).

El antagonista 5HT2C desinhibe la liberación de norepinefrina y dopamina. Cuando un antagonista 5HT2C se une a receptores 5HT2C en las interneuronas de ácido y-aminobutírico (GABA) (círculo rojo inferior), impide la unión de serotonina aquí, evitando así la inhibición de la liberación de norepinefrina y dopamina en el córtex prefrontal; en otras palabras, desinhibe su liberación (círculo rojo superior).

El convincente, aunque teórico, perfil farmacológico antidepresivo de la asenapina aún está por ser estudiado adecuadamente en pacientes con depresión resistente al tratamiento o depresión bipolar.

Zotepina

La zotepina es un antipsicótico atípico disponible en Japón y Europa, pero no en EE. UU. La zotepina tiene una estructura química relacionada con la clozapina, pero con ciertas propiedades farmacológicas y clínicas diferenciadoras. Aunque normalmente es clasificado como antipsicótico atípico, se han observado ciertos SEP, como elevación de la prolactina.

Perfil farmacológico y de unión de la zotepina. Sus propiedades de antagonista 5HT2C y H1 pueden contribuir al aumento de peso; las propiedades de antagonista H1 y adrenérgico α1 pueden contribuir a sedación; y las propiedades ce antagonista 5HT2C y 5HT7 sugieren una posible eficacia para los síntomas del humor. Al igual que en el resto de antipsicóticos atípicos tratados en este capítulo, las propiedades de unión varían en gran medida con las distintas técnicas y de un laboratorio a otro; son constantemente revisadas y actualizadas.

Zotepina

  • No hay evidencia clara de que sea efectiva para pacientes que no responden a los antipsicóticos convencionales.
  • Prolonga el intervalo QTc proporcionalmente a la dosis.
  • Eleva la prolactina.

La zotepina probablemente aumenta el riesgo de resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes, pero no ha sido lo bastante estudiada en cuanto a estos efectos secundarios. A diferencia de la clozapina, sin embargo, no hay una evidencia clara de que la zotepina sea efectiva para pacientes que no logran responder a los antipsicóticos convencionales.

REFERENCIAS

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
  • PowerPoint Profesora Alicia Ferrer Vadell
  • YouTube

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