Propiedades únicas de cada SSRI: los no tan selectivos inhibidores de la recaptación de serotonina

Aunque los seis SSRI comparten claramente el mismo mecanismo de acción, perfiles terapéuticos y de efectos secundarios, a menudo pacientes concretos reaccionan muy diferente con un SSRI que con otro.

Si el bloqueo del SERT explica las acciones compartidas clínicas y farmacológicas, ¿qué explica sus diferencias? Aunque no hay una explicación general aceptada que responda sobre fenómenos clínicos, tales como la diferente eficacia o tolerabilidad, comúnmente observados en pacientes individuales con los diversos SSRI, tiene sentido considerar las características farmacológicas únicas de los seis SSRI que no son compartidas entre ellos como opciones para explicar el amplio rango de reacciones individuales a los diferentes SSRI.

Fluoxetina. Además de la inhibición de la recaptación de serotonina la fluoxetina inhibe la recaptación de norepinefrina (NRI) y tiene acciones antagonistas serotoninérgicas 2C (5HT2C). Los efectos activadores de la fluoxetina pueden ser por sus acciones sobre los receptores serotoninérgicos 2C. La inhibición de la recaptación de norepinefrina puede ser clínicamente relevante solo a dosis elevadas. La fluoxetina también inhibe el CVP 2D6 y 3 A4.

Paroxetina. Además de sus acciones de SRI, la paroxetina tiene acciones anticolinérgicas suaves (MI) que pueden tranquilizar e incluso sedar, acciones débiles sobre la recaptación de NE (NRI), la cuales pueden contribuir a sus acciones antidepresivas, e inhibición de la enzima óxido nitroso sintetasa (NOS) que puede contribuir a la disfunción sexual. También es un potente inhibidor del CYP 2D6.

Citalopram. El citalopram está compuesto por dos enantiómeros, R y S. La forma R tiene propiedades antihistamínicas débiles y es un débil inhibidor del CYP 2D6.

Sertralina. La sertralina tiene inhibición de la recaptación de dopamina (IRD) y unión a receptores , además de su acción inhibidora de la recaptación de serotonina (SRI). Se desconoce la relevancia clínica de su IRD, aunque puede mejorar la motivación, la energía y la concentración. Sus acciones sigma pueden contribuir a sus acciones ansiolíticas y ser útiles también en pacientes con depresión psicótica.

Fluvoxamina. Las acciones secundarias de la fluvoxamina incluyen acciones sobre los receptores a que pueden ser beneficiosas para la ansiedad y la depresión psicótica, e inhibición del CYP l A2 y 34A.

Escitalopram. Los enantiómeros R y S de Citalopram son imágenes especulares el uno del otro, pero tienen propiedades clínicas ligeramente distintas. El enantiómero R tiene propiedades antihistaminérgicas débiles y débil inhibición de CYP 2D6, mientras que el enantiómero S no tiene estas propiedades. También pueden diferir en sus efectos en el SERT.

Fluoxetina: un SSRI con propiedades de antagonismo 5HT2C

El antagonismo de 5HT2C no solo contribuye al efecto terapéutico de la fluoxetina, sino que también contribuye a su tolerancia. La buena noticia de este efecto es que este efecto generalmente se activa, por lo que muchos pacientes aún pueden detectar más energía y reducir la fatiga incluso después de usar fluoxetina desde la primera dosis. Para mejorar la concentración y la atención, este mecanismo puede ser más adecuado para pacientes con efectos positivos reducidos, insomnio y retraso en el desarrollo psicomotor, apatía y fatiga. La mala noticia es que el antagonismo 5HT2C puede ser activante, por lo que los efectos de la fluoxetina pueden hacer que el fármaco no sea adecuado para pacientes que sufren de agitación, insomnio y ansiedad. Estos pacientes pueden experimentar una activación innecesaria e incluso ataques de pánico.

Fluoxetina

  • Inhibición del SERT.
  • Antagonista 5HT2C, que desinhibe la liberación de norepinefrina y dopamina.
  • También produce bloqueo débil de la recaptación de norepinefrina (NET), a dosis muy elevadas.
  • Es activadora, por lo que es más adecuada para pacientes con afecto positivo reducido, hipersomnia, retraso psicomotor, apatía y fatiga.
  • Es menos adecuada para pacientes con agitación, insomnio y ansiedad.
  • En algunos países está aprobada en combinación con olanzapina para el tratamiento de la depresión unipolar resistente y para la depresión bipolar.
  • Es el único ISRS aprobado para la bulimia, a dosis superiores.
  • Tiene una vida media larga (2-3 días), y su metabolito activo aún mayor (2 semanas), por lo que:
    • Hay menos abstinencia si se retira bruscamente.
    • Impide el uso inmediato de otros agentes como los IMAO.

Sertralina: un SSRI con inhibición del transportador dedopamina (DAT)

Los clínicos han observado las acciones suaves y deseables de la sertralina en pacientes con “depresión atipica”, mejorando los síntomas de hipersomnia, baja energía y reactividad emocional. Una combinación preferida por algunos clínicos es añadir bupropion a la sertralina, sumando los efectos inhibitorios DAT débiles de cada fármaco. Los clínicos han observado también la sobreactivación de algunos pacientes con ataques de pánico con la sertralina, por lo que se requiere un ajuste de dosis más lento en algunos pacientes con síntomas de ansiedad.

Sertralina

  • Inhibidor del SERT.
  • Dos mecanismos de acción que lo diferencian:
    • Inhibición del trasportador de dopamina (DAT).
    • Unión a receptores σ1: efectos ansiolíticos y antipsicóticos.
  • Eficaz en depresión atípica, mejorando la hipersomnia, la baja energía y la reactividad emocional.
  • Puede dar sobreactivación con ataques de pánico.
  • Requiere un ajuste de dosis más lento en algunos pacientes con síntomas de ansiedad.

Paroxetina: un SSRI con acciones muscarínicas anticolinérgicas e inhibidoras del transportador de NE (NET)

Este antidepresivo es el preferido por muchos clínicos para los pacientes con síntomas de ansiedad. Tiende a producir más tranquilidad, incluso sedación, de forma temprana durante el tratamiento. La paroxetina es un potente inhibidor de la enzima óxido nítrico sintetasa, la cual podría contribuir, especialmente en el hombre, a la disfunción sexual. La paroxetina es también conocida por los efectos de abstinencia que se producen cuando hay una interrupción súbita, con síntomas como acatisia, inquietud, molestias gástricas, mareo y hormigueo, especialmente cuando la interrupción es abrupta en un tratamiento a dosis altas y tras largo tiempo.

Paroxetina

  • Mecanismos de acción:
    • Inhibición del SERT.
    • Acciones suaves anticolinérgicas M1: tranquilidad y sedación.
    • Potente inhibidor de la enzima óxido nítrico sintetasa, que puede producir disfunción sexual, especialmente en el hombre.
    • Inhibición débil o moderada del transportador de norepinefrina (NET).
  • Si se interrumpen de forma brusca dosis altas tras un largo tiempo de tratamiento, produce abstinencia: acatisia, inquietud, molestias gástricas, mareo y hormigueo (efecto anticolinérgico de rebote)..

Fluvoxamina: un SSRI con propiedades de unión a receptores σ1 (agonista)

Este SSRI estuvo entre los primeros que se lanzaron para el tratamiento de la depresión a nivel mundial, pero nunca fue oficialmente aprobado para la depresión en Estados Unidos, donde se ha considerado que es más un agente para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo y de los trastornos de ansiedad. La fluvoxamina ha mostrado también acciones terapéuticas sobre la depresión psicòtica y delirante donde, al igual que la sertralina, puede tener ventajas sobre otros SSRI. Estudios recientes con la formulación de liberación controlada muestran resultados impresionantes en la remisión del trastorno obsesivo compulsivo y de ansiedad social, así como posiblemente menos sedación asociada a los picos de la dosis.

Fluvoxamina

  • Inhibidor del SERT.
  • Unión a receptores σ1 (agonista): efectos ansiolíticos y antipsicóticos.
  • Puede ser útil en el trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad social y depresión psicótica.

Citalopram: un antidepresivo con un enantiómero especular “bueno” y uno “malo”

Este SSRI está compuesto por dos enantiómeros, R y S, cada uno de las cuales es la imagen especular del otro. El citalopram racémico es uno de los SSRIs mejor tolerado generalmente y se ha encontrado que es útil en el tratamiento de la depresión en ancianos. Sin embargo, tiene acciones algo inconsistentes a dosis bajas, requiriendo a menudo incrementos de dosis para optimizar el tratamiento (lo cual tiene limitaciones por el potencial de prolongación del QTc). Un descubrimiento reciente sugiere que la forma R puede ser farmacológicamente activa sobre el SERT de forma que no lo inhibe sino que de hecho interfiere con la capacidad de la forma S de inhibirlo. Esto puede conducir a una inhibición reducida del SERT, 5HT sináptica reducida y posiblemente a acciones en red reducidas, especialmente a bajas dosis.

Citalopram

  • Está compuesto por dos enantiómeros: R y S.
  • El enantiómero R tiene propiedades antihistamínicas débiles y es un débil inhibidor del CYP 2D6.
  • Tiene acciones algo inconsistentes a dosis bajas, requiriendo a menudo incrementos de dosis para optimizar el tratamiento.
  • Puede prolongar el intervalo QTc.

Escitalopram: la quintaesencia de los SSRIs

La solución para mejorar las propiedades del citalopram racémico es eliminar la forma R del enantiómero no deseada. Esto parece eliminar las propiedades antihistamínicas, y se anulan las restricciones de dosis para evitar la prolongación del QTc. Además, la retirada de la forma R hace que sea predecible la eficacia con la dosis más baja de escitalopram. El escitalopram es, por tanto, el SSRI para el que la inhibición pura del SERT tendría mayor probabilidad de explicar casi todas sus acciones farmacológicas. El escitalopram está considerado quizá como el SSRI mejor tolerado con las menores interacciones farmacológicas.

Escitalopram

  • Sólo contiene el enantiómero S del citalopram.
  • Se eliminan las propiedades antihistamínicas.
  • Se necesitan dosis más bajas para su eficacia.
  • No hay que restringir el aumento de dosis por miedo al intervalo QTc.
  • Es considerado el ISRS mejor tolerado con las menores interacciones farmacológicas.

REFERENCIAS

  • Stahl, S., & Muntner, N. (2016). Psicofarmacología esencial de Stahl : Bases neurocientíficas y aplicaciones prácticas (4ª ed.; Ed. especial para alumnos de la UNED. ed., Aula Médica Formación en Salud). Madrid: Aula Médica.
  • Apuntes Profesora Alicia Ferrer

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