Psicología Fisiológica. Autores Capítulo 7

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MECANISMOS CELULARES DE LA PLASTICIDAD NEURAL

(Roger Sperry, 1967). Sus experimentos demostraron que, aunque modifiquemos quirúrgicamente la conexión nerviosa que inerva la retina, o la de una fibra muscular, estos axones “conocen” con qué fibra muscular deben contactar, o el área de la retina que deben inervar, de manera que Sperry llegó a la conclusión de que las conexiones del sistema nervioso están determinadas en los genes del organismo.

(David Hubel y Torsen Wiesel,1979). Sus trabajos en el sistema visual demostraron que la privación visual a gatos recién nacidos provocaba cambios dramáticos en la corteza visual primaria de estos felinos.

(Kalat 2015). Todas aquellas neuronas que disparan juntas permanecen juntas.

(Nieto 2003). Las comunicaciones entre las neuronas al inicio de nuestra vida requieren de una sintonización muy fina entre las conexiones sinápticas, ya que como se ha mencionado antes, las sinapsis que son activas o aquellas que cambian son preservadas, mientras que el resto son eliminadas. Un principio más o menos de usar o tirar, y como consecuencia, preparamos a nuestro cerebro para dar cabida a casi un sinfín de posibilidades sensoriales.

(Kandel y cols., 2013). Dado que buena parte de la actividad neuronal representa la información que llega al cerebro, se podría pensar que los cambios resultantes en las sinapsis que tienen lugar como consecuencia de esta actividad pudieran servir como el lugar físico donde la información es registrada, o engrama: cambios perdurables, tanto físicos como químicos, en una población de neuronas interconectadas, incitados por un aprendizaje.

(Martin y cols., 2000). La actividad sináptica puede inducir cambios sinápticos, los cuales juegan un papel muy importante en el almacenamiento de información en el cerebro.

Potenciación a largo plazo, PLP

(Kandel y cols., 2013). Si un número de potenciales de acción recorren un axón, la cantidad de neurotransmisor liberado tras cada uno de éstos no tiene porqué ser constante, es decir, que como resultado de la actividad previa en el axón (número de potenciales de acción) podemos observar un aumento o una disminución en la liberación del neurotransmisor.

(Santiago Ramón y Cajal, 1894). Fue el primero en aventurar que la fuerza en las conexiones sinápticas era la base del aprendizaje.

(Donald Hebb, 1949).  “Cuando el axón de la neurona A excita a la neurona B, y repetitivamente o persistentemente interviene en su activación (de la neurona B), algún tipo de crecimiento o cambio bioquímico tiene lugar en una o ambas neuronas, de suerte que la eficacia de A como una de las neuronas estimuladoras de B, aumenta.”

(Terje Lomo, 1966). Fue el primero en observar que breves pulsos de corriente eléctrica incrementaban la eficacia de la transmisión en las sinapsis entre la vía perforante y las células granulares de la circunvolución dentada del hipocampo.

(Timothy Bliss y Terje Lomo, 1973). Encontraron un incremento estable y duradero en la eficacia de la transmisión sináptica tras estimular la misma vía aferente con estímulos de alta frecuencia en conejos.

(Citri y Malenka, 2008). Si estimulamos una fibra presináptica durante algunos milisegundos con una frecuencia elevada, de por ejemplo 100Hz, obtenemos un fortalecimiento de la conexión, que consiste en que, al estimular nuevamente la misma fibra presináptica, se obtiene una mayor respuesta en la neurona postsináptica. Este reforzamiento puede durar desde minutos a semanas, y respaldan el principio de Hebb. 

(Stuchlik, 2014). Distintos estudios han demostrado la relación entre la PLP y el aprendizaje y la memoria, de forma que no sólo la estimulación eléctrica o tetanización induce PLP, sino que la codificación de la memoria per se puede inducir PLP (Stuchlik, 2014).

(Nicoll, 2016). La PLP tardía requiere de la síntesis de ARN, y tiene una duración de hasta semanas (en estudios in-vivo) o de hasta 10 horas en estudios in-vitro, como ya se ha comentado antes.

Desencadenando la PLP

(Purves y cols., 2008). La consolidación no es un proceso excesivamente fidedigno, ya que las memorias almacenadas van cambiando gradualmente, y pueden llegar a desaparecer, y sólo los aspectos más relevantes o útiles son retenidos en el tiempo.

Papel crítico del receptor NMDA y del catión Ca2+

(Kandel y cols., 2013). Cuando el glutamato se une a los receptores AMPA, rápidamente abren sus canales iónicos produciendo un potencial postsináptico excitatorio. Una vez que el glutamato es eliminado de la hendidura sináptica, los canales iónicos se cierran y el potencial de membrana vuelve a tomar el valor del potencial de membrana en reposo.

(Malenka. 2002). El flujo de Ca2+ no dura menos de un segundo (para algunos autores algo más), el tiempo que permanece unido el glutamato a NMDA.

(Luscher y Malenka, 2012). Es altamente probable que los receptores AMPA junto con los TARPs formen parte de un gran complejo proteico, donde la fosforilación de éstos sea necesaria para la expresión de la PLP.

(Luscher y Malenka, 2012). El receptor metabotrópico de glutamato también ha sido involucrado en la inducción de la PLP.

May the Force be with you (Célebre frase utilizada en la ficción de Star Wars) ¡Que la fuerza te acompañe!

(Lamprecht y LeDoux, 2004). Los cambios en la morfología de la espina dendrítica van acompañados con cambios en el número de receptores de glutamato.

Unas proteínas del citoesqueleto celular ponen a buen recaudo nuestros recuerdos.

(Bosch y Hayashi. 2012). Cuando se activan determinadas rutas de señalización intracelular, podemos pensar que la plasticidad depende en gran medida de los receptores de glutamato, los cuales se concentran en unas pequeñas protrusiones postsinápticas denominadas espinas dendríticas. Éstas tienen una capacidad de remodelación constante, propia de la actividad sináptica necesaria para la plasticidad neural, y es donde se concentran los receptores de glutamato (densidad postsináptica), por lo que se consideran, probablemente, el principal lugar de procesamiento y almacenaje de información en el cerebro.

(Sekino y cols., 2007). Las espinas dendríticas se componen de una cabeza esférica y un cuello estrecho, pero varían en su forma, por lo que son clasificadas como: gruesa y corta, sin cuello (stubby), en forma de champiñón y de cabeza grande (mushroom, hongo), o fina y de cabeza pequeña (thin, delgada).

(Hotulainen y Hoogenraad 2010). Las espinas dendríticas dependen principalmente de la actina, proteína globular que forma los microfilamentos, uno de los componentes del citoesqueleto, por lo que esta proteína es limitante para la morfología de la espina. Por otra parte, ésta se concentra principalmente en las llamadas densidades postsinápticas, así como en los “cuellos” de éstas.

Otras actrices/actores….. las Rho GTPasas (guanosina trifosfatasa)

(Lorenzano y cols., 2010). Una activación aberrante de Ras como consecuencia de una mutación génica, modificación de su expresión, o desregulación, está implicada en aspectos del fenotipo maligno tales como la proliferación, invasión y metástasis.

(Diana y cols., 2007). Estudios llevados a cabo con animales de experimentación han demostrado que la modulación de la actividad cerebral de Rho A y Rac1 en ratones conduce a una reorganización de la actina, al tiempo que mejora la neurotransmisión y el aprendizaje y la memoria testados en varios paradigmas conductuales. Los efectos persistieron durante semanas.

(Dityatev y cols., 2010). La inhibición de la despolimerización de la actina fibrilar y el aumento drástico del volumen de la espina dendrítica mientras que también se induce la PLP.

(Gordon-Weeks y Fournier, 2014; Stefen y cols. 2016). El aumento en la fuerza sináptica está asociado con una espina agrandada, y este agrandamiento precede al incremento en el número de receptores AMPA, mientras que una reducción en la fuerza sináptica (DLP) se correlaciona con espinas más pequeñas.

(Hotulainen y Hoogenraad, 2010). Aunque estén involucradas en un proceso tan relevante como el aprendizaje, en procesos celulares vitales, o en el desarrollo de fenotipos celulares malignos, también son responsables del desarrollo de trastornos neurológicos, entre ellos, el síndrome de X frágil, donde una mayor densidad de espinas dendríticas con mayor proporción de formas aparentemente inmaduras se ha observado en las neuronas piramidales de la corteza cerebral de estos pacientes.

El mensajero retrógrado

(Vanaja y Ekambaram, 2011). El óxido nítrico participa en numerosos procesos biológicos dirigidos al mantenimiento de la homeostasis: inmunológicos, digestivos, cardiovasculares, etc. Es un gas sintetizado a partir de la arginina (óxido nítrico sintetasa, ONS) y con una vida media muy corta, no más de 5 segundos, y que, además, permea libremente a través de la membrana celular. Estas características del NO son las que le permiten llevar el mensaje, de forma inusual, retrógradamente, desde las espinas dendríticas hacia los botones terminales de los axones.

(Huang 1997, Eugichi y cols., 2012). La importancia de la regulación de la endocitosis en la neurona presináptica depende de la señal retrograda NO-PIP2, (a su vez, dependiente de la cantidad de glutamato liberado) que es la que acopla o ajusta los procesos endocitosis-exocitosis de las vesículas sinápticas para el mantenimiento de la transmisión sináptica perdurable en el tiempo, es decir, este mecanismo ajusta la tasa de liberación de glutámica la tasa de reciclaje de vesículas presinápticas.

(Bernardinelli y cols., 2014). Posiblemente el óxido nítrico no sólo esté implicado en los cambios a corto plazo tales como las tasas de reciclaje y la disponibilidad de vesículas sinápticas, sino también, y a más largo plazo, en el aumento de la disponibilidad de neurotransmisor mediante la formación de nuevos terminales sinápticos.

Depresión a largo plazo (DLP)

(Grey y Burrell, 2010). La DLP puede eliminar el efecto potenciador de la PLP, y la PLP, puede ejercer el mismo efecto sobre la DLP. Para convertir el reforzamiento sináptico en un mecanismo útil, que permita codificar nueva información, deben existir procesos que debiliten de manera selectiva grupos específicos de sinapsis.

(Franks y Sejnowski. 2002). Un modesto flujo de Ca2+ a través del receptor NMDA es el que desencadena la DLP, a diferencia de la PLP que requiere un aumento de Ca2+ más allá del umbral crítico.

(Lisman, 1989). Un hipotético equilibrio entre kinasas y fosfatasas opera en las neuronas para controlar la eficacia sináptica.

(Citri y Malenka, 2008). La hipótesis de que la PLP implica la activación preferencial de proteínas quinasas, mientras que la DLP implica la activación de las fosfatasas, sigue siendo predominante.

(Luscher y Malenka, 2012). La DLP está acompañada por una mengua en el tamaño de espinas dendríticas, hecho que bien pudiera ser consecuencia de la pérdida de receptores AMPA mediante su desfosforilación, y consecuencia de la acción inhibitoria de la calcineurina sobre la CaMKII comentado anteriormente.

(Ly y Song, 2011). La inhibición de la actividad de la CaMKII en las espinas dendríticas, junto con la internalización de los receptores AMPA, parecen ser los procesos iniciales que desencadenan los problemas mnémicos característicos de la demencia tipo Alzheimer. Se cree que estos cambios son la base del deterioro cognitivo temprano observado en estos individuos.

Memoria implícita y plasticidad

(Kandel y cols., 2014). Es importante significar que, si un tono predice un período de seguridad en el que un animal está protegido de la descarga eléctrica, encontramos una DLP en las entradas auditivas a la amígdala. Así, el miedo aprendido y el periodo de seguridad implican cambios opuestos en la fuerza sináptica de estas neuronas.

(Milner y cols.., 1998). Actualmente se reconoce que la memoria es un proceso complejo que puede ser clasificado en memoria declarativa y no declarativa.

(Hebb, 1949). La idea de que la fuerza sináptica cambia durante el aprendizaje y la memoria fue redefinida por Hebb en 1949.

(Bliss y Lomo, 1973). Evidencia experimental de que las sinapsis son susceptibles de ser modificadas, es decir, un aumento de la fuerza de las sinapsis excitatorias hipocampales que podía persistir durante días.

(Lisman, 1989). La activación de fosfatasas, son responsables de la DLP, la cual depende de una proteína fosfatasa dependiente de Ca2+ y calmodulina, la calcineurina. Un equilibrio entre kinasas y fosfatasas controlaría la eficacia sináptica.

LA MEMORIA

(Bear y cols. 2016). Las vías nuevas o facilitadas se llaman engramas (huellas o rastros de memoria), y una vez establecidos, se puede activar para reproducir o evocar los recuerdos.

(Kandel y cols., 2013). La memoria procedimental (habilidades motoras), el priming (habilidades perceptuales), el aprendizaje asociativo (condicionamiento clásico y operante) y el aprendizaje no asociativo (habituación y sensibilización) forman parte de la memoria implícita.

(Carlson. 2014). En las situaciones más severas de amnesia anterógrada el individuo es incapaz de aprender nada nuevo (Carlson. 2014).

Localización de la memoria: Karl Lashley y Donald Hebb.

(Karl Spencer Lashley). Mediante la ablación experimental en animales de laboratorio, se propuso descifrar si la memoria residía en áreas corticales concretas.

(Lashley,1950; Bear y cols., 2016). Todas las áreas corticales están involucradas por igual en la formación de memorias. Hoy sabemos que esta afirmación es incorrecta, pero sí acertó en afirmar que los recuerdos se almacenan de forma difusa en toda la corteza.

(Hebb 1949).  Propuso que la representación de un objeto en el cerebro consta de todas las neuronas corticales que son estimuladas por dicho objeto, y que dichas células se encuentran interconectadas recíprocamente (conjunto de células, asambleas o agrupación de células).

(Barco 2010). Cuando un estímulo activa un conjunto de neuronas conectadas entre sí por potenciales de acción, se llegan a inducir cambios físicos y químicos duraderos como consecuencia de la propia actividad eléctrica/química de las sinapsis.

(Carlson. 2014). Cada modalidad sensorial es capaz de reunir un grupo de neuronas de forma específica, así, la sensación somática tiene sus engramas en el córtex somatosensorial y cada imagen produce la activación de engramas propios en la corteza visual.

Circuito reverberante

(Cardinali. 2007). La activación del circuito reverberante tiene lugar cuando la neurona aferente genera una nueva estimulación del circuito, prolongando así su actividad. La estimulación puede ocurrir a través de la acción de un axón que hace sinapsis con sus propias dendritas o a través de una interneurona.

Estudio del paciente H.M. (Henry Gustav Molaison) y la memoria declarativa.

(Pinel y Barnes, 2014). El lóbulo temporal medial parecía ser la estructura que subyace al aprendizaje y la memoria explícita.

Los lóbulos temporales mediales.

(Muñoz-Morrón y cols., 2012). También desde el hipocampo se envía la información a través del fórnix a los cuerpos mamilares del hipotálamo, núcleos dorsomediales del tálamo y a la corteza cerebral desde donde partió la información, lugar donde es almacenada.

Casos R.B., L.M. y W.H.

(Muñoz, 2007; Squire y Zola, 1996). El estudio del paciente W.H. que tenía afectado además al subículo mostró una amnesia retrógrada que se extendía hasta 25 años.

(Muñoz. 2007; Squire y Zola, 1996). Las lesiones que afectan conjuntamente al hipocampo y a la corteza adyacente producen ambos tipos de amnesia (pacientes HM, LM y WH). La extensión temporal de esta amnesia parece que es consecuencia de la extensión de la lesión del lóbulo temporal.

 

Papel del diencéfalo

(Carlson 2014). Desde el hipocampo se envía la información a través del fórnix a los cuerpos mamilares del hipotálamo y núcleos dorsomediales del tálamo.

Corteza cerebral y memoria declarativa

(Rudy y cols., 2005). La tragedia de la amnesia radica en que sin la formación hipocámpica, los recuerdos quedan aislados, de tal manera que no podemos retrotraerlos, no tenemos el qué recordar.

(Carlson. 2014). El hecho de que inicialmente la recuperación de la memoria declarativa adquirida recientemente dependa del hipocampo, pero con el tiempo, esta tarea ya no dependa de él, sino de la corteza prefrontal casi exclusivamente, implicaría que el hipocampo es imprescindible para la recuperación de memoria declarativa, al menos, durante el proceso de consolidación y almacenamiento posterior en la corteza.

(Takashima y cols., 2006). parece que el papel del hipocampo en la recuperación de la información tiene lugar cuando ésta es reciente, pero esta función pasa a la corteza prefrontal conforme los recuerdos se hacen más antiguos.

(Carlson. 2014; Purves y cols., 2008). En animales de experimentación se ha demostrado que mediante la terapia electroconvulsiva se pueden borrar tareas consolidadas, si éstas son retrotraídas justo antes de aplicar la corriente eléctrica.

Consolidación y reconsolidación de la memoria declarativa

(Besnard y cols., 2012). La actualización de las memorias ya consolidadas, proceso conocido como reconsolidación, requiere de una reactivación de las huellas de memoria, es decir, la reactivación convierte a la huella de memoria en lábil, lo que permite que ésta se actualice, es decir, incorpore nueva información, lo que conlleva que la huella de memoria se modifique.

(Besnard y cols., 2012). se ha demostrado que tanto las memorias nuevas como las ya consolidadas pueden verse alteradas, proponiéndose así que las memorias, las huellas de memoria, pueden permanecer susceptibles de ser alteradas (lábiles) mientras estén activas, es decir, mientras puedan ser evocadas (reactivación).

(Misanin y cols., 1968). Demostraron que en animales de experimentación se inducía amnesia retrógrada de una memoria consolidada si se administraba una descarga electroconvulsiva en el momento en el que se evocaba su recuerdo.

(Nader y cols., 2000). Demostraron que la síntesis de proteínas es activada tras la evocación de un recuerdo, y estas nuevas proteínas estabilizan a la huella mnemónica después de su reactivación, la actualizan y la hacen servible para una recuperación posterior. 

(Nader y Hardt, 2009). Tanto la amnesia inducida por la inhibición de la síntesis de proteínas o por la descarga eléctrica tiene lugar si se éstas son aplicadas justo después de la evocación de la memoria, cuando hacemos lábil el recuerdo. Efectos amnésicos similares se obtendrían el caso de un proceso de consolidación. 

(Alberini, 2005). La reconsolidación parece ser un mecanismo encaminado hacia “la puesta al día” de los recuerdos mediante el fortalecimiento de las conexiones sinápticas de las huellas de memoria.

(Wei y cols., 2016). El sueño de ondas lentas facilita la consolidación de la memoria declarativa dependiente del hipocampo.

(Endel Tulving).  Clasificó la memoria explícita en episódica y semántica.

(Redolar, 2014). Como consecuencia de la gran cantidad de información almacenada de tipo conceptual, somos capaces de generar más conocimientos a través de deducciones o corolarios.

(Bucci y Robinson, 2014). El almacenamiento del conocimiento episódico ocurre en las áreas de asociación unimodales y polimodales de la corteza cerebral que están implicadas inicialmente en el procesamiento de la información.

(Kandel y cols. 2013). El daño en un área cortical concreta puede conducir a la pérdida de la información conceptual específica y, por lo tanto, a la fragmentación del conocimiento.

Memoria espacial

(Clayton. 2001). Las especies que almacenan alimentos poseen una memoria espacial notable, ya que dependen de ella para su supervivencia, y los cambios estructurales hipocampales (plasticidad) se desencadenan por la actividad de esconder y recuperar alimentos.

 

David Olton y Richard Morris, y sus laberintos

(Richard Morris, 1984). Desarrolló una tarea para poner a prueba la memoria espacial mediante la utilización de una pequeña piscina con agua opaca, de forma que no se puede ver una pequeña plataforma sumergida donde el animal puede descansar o escapar del agua.

Tolman, los mapas cognitivos, y las células de lugar .de John O’Keefe.

(O’Keefe y Dostrovsky, 1971). Registraban neuronas en la denominada capa CA1 hipocámpica.

(Wilson y McNaughton,1993). Cuando el animal entra en un ambiente nuevo, no hay campos de posición, pero una vez que ha explorado el nuevo ambiente, se desarrollan campos de posición específicos para ese nuevo ambiente.

El matrimonio Moser: May-Britt y Edvard, y las células de red/rejilla (grid cells)

(Moser y cols., 2008; Bush y cols., 2014). Se ha sugerido que estas neuronas formarían redes y circuitos que constituirían un sistema de posicionamiento o “GPS” interno, según anunció el propio premio Nobel John O’Keefe, lo que permitiría al animal, utilizando claves contextuales concretas, saber dónde está y qué dirección tomar para llegar a su destino.

(Scoville y Milner, 1957). Demostraron que el hipocampo juega un papel fundamental en la memoria episódica y declarativa.

(Cohen y Eichenbaum, 1993). Postulan que el hipocampo integraría información sensorial de amplio espectro, muy elaborada por los sistemas sensoriales, y relevante para el comportamiento.

(Bear y cols., 2016). El hipocampo procesaría tipos de asociaciones y secuencias de eventos que componen nuestro día a día. No cabe duda de que la interconexión debe ser una característica clave de la memoria declarativa.

(Salz y cols., 2016). Las células de tiempo localizadas recientemente en las áreas CA1 y CA3 (y posiblemente en la corteza entorrinal) “disparan” cuando un animal de experimentación se mueve libremente y está realizando tareas que implican recordar distintos sucesos.

En busca del rastro molecular del engrama.

(Richard Semon,1921). Conceptualización biológica de una memoria como engrama.

(Donald Hebb, 1949).  “Las células que disparan juntas permanecerán conectadas”.

(Ramirez y cols., 2014). De entre los transcritos que han sido identificados, y mejor estudiados, se encuentran los genes de respuesta temprana, que se pueden transcribir en minutos gracias a factores de transcripción presentes en las neuronas.

La optogenética de Karl Deisseroth en Stanford

(Natasha y cols., 2013). También se ha encontrado otra proteína, la halorodopsina, que desencadena afluencia de iones Cl- en respuesta a la luz amarilla y por lo tanto hiperpolariza la neurona reduciendo las probabilidades de que genere potenciales de acción.

(Carter y de Lecea. 2011). Es posible diseñar quimeras proteicas sintéticas de rodopsina con GPCR que combinen los elementos de respuesta a la luz de la rodopsina con la funcionalidad de señalización bioquímica de los GPCR específicos, muy interesantes para su utilización en optogenética.

(Tonegawa y cols., 2015 a).  Han demostrado que durante la formación de una nueva memoria se “reclutan” un conjunto de neuronas, las cuales están distribuidas en distintas áreas cerebrales, estableciéndose un patrón de conectividad especifico durante el proceso de codificación y retención de esa memoria, e independiente de la síntesis de proteínas.

(Tonegawa y cols., 2015a y b). La conectividad sináptica proporciona un sustrato para la memoria, mientras que el fortalecimiento de las sinapsis se requiere para la recuperación de la misma.

(Roy y cols., 2016). La amnesia en estos mismos ratones es dependiente de la edad de los mismos, hecho que se correlaciona con una reducción progresiva en la densidad de las espinas dendríticas. La inducción de la PLP mediante métodos optogenéticos en estas sinapsis restaura la densidad de las espinas así como de la memoria a largo plazo.

(Yapici y cols., 2016). La expansión de la optogenética ha posibilitado descifrar el papel de distintas estructuras encefálicas responsables de procesos vitales como el hambre.

(Poo y cols., 2016). La potenciación sináptica observada en las células del engrama es necesaria para la consolidación, almacenamiento y recuperación de la información.

LA EPIGENÉTICA O EL POR QUÉ SOMOS TAN DISTINTOS DEL CHIMPACÉ AUNQUE COMPARTAMOS EL 98% DE NUESTRO ADN CON ÉL

(Daga y cols., 2013). La mayor parte del genoma se dedica a su propia regulación.

(Franklin y cols., 2010). Si analizamos los gemelos monocigóticos o univitelinos que son genéticamente casi iguales, en la mayoría de los casos en los que uno de ellos (de los gemelos) desarrolla una enfermedad de componente genético como la esquizofrenia, trastorno bipolar o diabetes infantil, el otro gemelo no la adquiere.

(Waddington, 1942) “Acuñó” la palabra epigenética para hacer distinción entre la información codificada en los genes y aquella que efectivamente se expresa; los rasgos observables o fenotipo.

(Holliday 2002). La epigenética se podría definir como el estudio de los cambios en la expresión de los genes que son heredables por mitosis y/o meiosis, sin alterar la secuencia del DNA y que pueden ser reversibles.

Las modificaciones covalentes de la cromatina pueden silenciar o activar genes

(Cavagnari. 2012). El fenotipo no sólo depende de la secuencia de ADN, sino del epigenoma que permite que un gen se transcriba, o deje de hacerlo, en diferentes células o tejidos y en determinados momentos (diferente grado de la expresión génica), es decir, un mismo ADN puede ser utilizado (leído) de diferente forma en distintos tipos celulares; expresión selectiva de genes.

(Huisinga y cols. 2006). A la cromatina cuyo grado de condensación depende del tipo celular, la fase del ciclo celular, el momento del desarrollo, etc., se le denomina heterocromatina facultativa.

(Jaenisch y Bird. 2003). La metilación sirve como “marca” para otras acciones epigenéticas como las modificaciones postraduccionales de las histonas.

(Guil y Esteller. 2009). El silenciamiento génico mediado por ARN no codificante en relación a la inactivación del cromosoma X femenino, está asociado a la metilación del ADN.

Moléculas mnemogénicas en la cromatina

(Francis Crick, 1984). (Estructura molecular del ADN) especuló con la posibilidad de que “la memoria podría codificarse mediante pequeñas alteraciones en áreas particulares del ADN cromosómico”.

(Kouzarides 2007). La acetilación de histonas disminuye las fuerzas iónicas entre dos grupos con carga eléctrica opuesta, en este caso entre las histonas y el ADN y, por lo tanto, promueve un cambio en la estructura de la cromatina que hace que ésta sea más permisiva a la transcripción génica.

(Chwang y cols.., 2006, Gupta y cols.., 2010; Peleg y cols.., 2010). El condicionamiento al terror contextual, una forma de memoria dependiente del hipocampo coincide con la metilación de distintos residuos de lisina de la histona H3, junto con la fosforilación y acetilación de esta misma histona y de la histona H4 en la región CA1 del hipocampo.

(Peleg y cols.., 2010). El supuesto “código de histonas” propone un conjunto específico de cambios bioquímicos en respuesta a tipos de experiencias conductuales concretas, siendo esta combinación de modificaciones las necesarias para la formación y/o consolidación de la memoria.

(Koshibu y cols, 2009). La inhibición de la fosfatasa PP1 nuclear (revisar epígrafe DLP) mejora la memoria a largo plazo.

(Gupta y cols., 2010). La deleción genética de las metiltransferasas específicas impide la formación de la memoria.

(Feng y cols.., 2010; Lubin y cols.., 2008; Miller y cols.., 2010). Al igual que las modificaciones de las histonas, los cambios en la metilación del ADN podrían representar un componente molecular crítico tanto de la formación como en el mantenimiento de la memoria.

(Feng y cols.., 2010). La inhibición de estas enzimas en el hipocampo afecta al rendimiento en el laberinto acuático de Morris, una prueba que depende del correcto funcionamiento del hipocampo.

(Miller y cols.., 2010). la inhibición de estas ADN metiltransferasas en la corteza prefrontal afecta al recuerdo de las memorias ya existentes, pero no a la formación de las nuevas.

(Miller y Sweatt 2007). El condicionamiento al pánico contextual induce una metilación rápida, pero reversible, del gen supresor de la memoria PP1 en el hipocampo y la desmetilación del gen de la reelina, gen implicado en la plasticidad celular y la memoria. 

(Day y Sweatt, 2011). La calcineurina es un excelente candidato para la memoria molecular.

¿Podemos heredar el temor de nuestros padres, o incluso, el de nuestros abuelos?

(Gapp y cols., 2014). No es posible definir las señales ambientales y los mecanismos correspondientes que podrían heredarse a través de los gametos de una generación a las siguientes, pero sería lógico pensar que las posibles señales correspondientes al sistema endocrino y, concretamente, los glucocorticoides.

(Stuffrein-Roberts y Joyce, 2008). Actualmente, se acepta que las modificaciones epigenéticas participan en un gran número de procesos; desde la adquisición de la memoria inmunológica y del aprendizaje y la memoria, a la respuesta al estrés, o a patologías como la esquizofrenia y la depresión.

(Kucharski y cols. 2008). Cromatina. Entre los factores medioambientales capaces de influir en el patrón epigenético, no cabe duda de que la dieta es uno de los principales agentes que pueden modificar las marcas epigenéticas, de hecho, se conoce desde hace tiempo que la ingesta de jalea real es capaz de determinar el futuro de las larvas de abeja.

(Perroud y cols. 2011). Si nos centramos en seres humanos, individuos que han sufrido maltrato en su infancia (desgraciadamente, abuso sexual) también presentan una mayor metilación del promotor de este mismo gen e, incluso, la severidad del abuso correlaciona con el grado de metilación.

(McGowan y cols. 2009). Los cerebros de víctimas de suicidio presentan igualmente una mayor metilación del receptor glucocorticoide.

(Collins y cols., 2009). La realización voluntaria de ejercicio físico induce la fosfoacetilación de la histona H3 en el hipocampo.

(Rodenhiser y Mann, 2006). El envejecimiento está asociado, tanto al aumento como a la disminución de la metilación del ADN, lo que da lugar al desarrollo de trastornos neurológicos, inmunológicos o cancerígenos propios de los individuos de cierta edad.

(Qiu 2006). Distintos estudios han demostrado que el epigenoma (modificaciones del ADN y/o de las histonas como ya se ha indicado) es más sensible a factores ambientales que el propio genoma.

(Rosales-Reynoso y cols. 2016). Mientras que las enzimas que acetilan histonas permiten una correcta transcripción del ADN, modificaciones en la actividad desacetilasa pueden dar lugar a patologías como al síndrome de Rett, el Alzheimer o el Huntington. De forma similar, las enzimas que desmetilan el ADN posibilitan la correcta transcripción de éste; cambios en el patrón de metilación del ADN dan lugar al síndrome de X-frágil o la esquizofrenia.

Esos pequeños ARN no codificantes

(Schratt 2009). El control a nivel local de la traducción de los ARN mensajeros (ARNm) en las espinas dendritas puede explicar la férrea regulación que se lleva a cabo durante la plasticidad neural, tanto a nivel de las espinas dendríticas como incluso a nivel de una espina individual.

(Basavarajappa y Subbanna, 2016). Los miARNs tienen un papel epigenético crítico en la regulación de la transcripción de ciertos genes.

(Brodersen y Voinnet 2009). La complementariedad entre las secuencias del miARN y el ARNm, limitada a 2-8 nucleótidos, permite que un solo miARN regule la expresión de distintos ARNm. 

(Schratt, 2009). Si los miARNs desempeñan un papel en los cambios adaptativos de las sinapsis como consecuencia de la actividad, una regulación eficiente de los miARN en respuesta a esos estímulos sinápticos debe ser un requisito previo.

(Olde Loohuis y cols 2012). La distinción entre sinapsis que experimentan plasticidad y las sinapsis que no, radica en la capacidad para utilizar las proteínas recién sintetizadas como consecuencia de la estimulación neuronal; solo las sinapsis que reciben estímulos neuronales podrán aprovechar las proteínas sintetizadas como consecuencia de dicha actividad neural.

(Holt y Schuman 2013, Hu y cols 2014). Inicialmente, se creía que solo un pequeño número de especies de ARNm se transportaba a las dendritas, pero actualmente se han identificado cientos de ARNm diferentes que se traducen de manera dependiente de la actividad neuronal.

(Bredy y cols 2011). La regulación a la baja del miR-134 mediada por la deacetilasa incrementa la expresión de BDNF por lo que se facilita la plasticidad en el hipocampo.

(Rajgor y Hanley, 2016). Además, un estudio en el que se sobreexpresa el miR-132 en neuronas del hipocampo da lugar a espinas dendríticas gruesas (cortas sin cuello) y en forma de hongo, con el consiguiente aumento en el tamaño de la protrusión que fortalece la transmisión sináptica.

(Olde Loohuis y cols 2012). Mientras que el miR-134 inhibe el crecimiento de la espina a través de la proteína Limk1, el BDNF aumenta la síntesis de Limk1 mitigando la supresión ejercida por el miR-134. 

(Klengel y cols 2016). La idea de que los factores ambientales afecten a las células germinales, y, por lo tanto, alteran procesos de gran relevancia en la descendencia, parece fascinante, ya que podrían ser responsables del origen de distintas patologías, especialmente en los desórdenes de tipo neuropsiquiátricos.

(Benito y cols., 2018). Han demostrado que en animales macho adultos expuestos a ambientes enriquecidos se incrementa significativamente la PLP en el hipocampo, al igual que se observan mejoras cognitivas, pero no solo en estos animales, resultados reiteradamente esperados, sino que también se observaron estos cambios en su descendencia.

(Semon, 1921). Uno de los objetivos principales de la neurociencia actual es determinar la identidad del engrama, el sustrato físico de la memoria.

EL FACTOR NEUROTRÓFICO DERIVADO DEL CEREBRO: LA EPIGENÉTICA Y LA PLASTICIDAD SINÁPTICA

(Nagappan y cols., 2009). La contribución relativa de axones y dendritas en la liberación de la neurotrofina endógena aún no está completamente aclarada.

(Lu y cols., 2008). La secreción de BDNF a partir del terminal presináptico puede contribuir a la PLP temprana a través de la modificación de proteínas ya existentes, por ejemplo, mediante la fosforilación de proteínas, mientras que el mantenimiento a largo plazo de la PLP dependería de un suministro continuo de BDNF a través de la actividad transcripcional y traduccional de las neuronas postsinápticas.

(Bekinschtein y cols 2013). El BDNF forma parte de una familia de proteínas o factores, específicos del sistema nervioso y de gran homología entre todos ellos, involucrados en procesos de vital importancia, como la supervivencia, la diferenciación y proliferación neuronal durante el desarrollo del sistema nervioso.

(Kafitz y cols. 1999). Se conoce desde hace tiempo que el BDNF, a bajas concentraciones, causa la despolarización de la membrana de las neuronas (del hipocampo, entre otras neuronas), en pocos milisegundos, lo que conduce al “disparo” de un potencial de acción.

(Tyler y Pozzo-Miller, 2001). En las sinapsis glutamaérgicas, la activación inducida por BDNF (vía MAPK) aumenta la liberación de glutamato mediado por un aumento del número de vesículas sinápticas “ancladas” en las zonas activas de las sinapsis.

(Jovanovic y cols., 2000). La fosforilación de la sinapsina tras la estimulación del receptor de BDNF (vía TrkB) puede aumentar el acoplamiento de pequeñas vesículas sinápticas, aumentando así la liberación de glutamato. 

(Levine y cols. 2000). Debemos recordar que las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA dependen de las subunidades GluN2B.

(Leal y cols., 2014). El BDNF también incrementó la fosforilación de la subunidad GluA1 del receptor AMPA, así como su rápida translocación a la membrana para aumentar la transmisión excitatoria en neuronas de hipocampo.

(Herring y Nicoll, 2016). La inducción de PLP, como se ha descrito anteriormente, se asocia con cambios estructurales en las sinapsis, incluyendo un aumento en el número de espinas dendríticas, así como de su volumen.

(Alonso y cols., 2004). El papel del BDNF en la plasticidad estructural está mediado por la vía de MAPK que induce un aumento en el número de espinas dendríticas.

(Leal y cols., 2014). La polimerización de la actina en las espinas dendríticas desempeña un papel clave en el mantenimiento PLP y, por lo tanto, estas alteraciones pueden subyacer a algunos de los efectos del BDNF en la potenciación a largo plazo.

(Bramham y Messaoudi, 2005). La administración exógena de BDNF puede producir una forma de potenciación sináptica.

(Kesslak y cols., 1998). El ARNm del BDNF aumenta en el hipocampo de ratas después del entrenamiento en el laberinto de Morris.

(Mizuno y cols., 2000). El ARNm del BDNF aumenta en el hipocampo de ratas después del entrenamiento en el laberinto de brazos radiales.

(Hall y cols., 2000). El ARNm del BDNF aumenta en el hipocampo de ratas después de el condicionamiento de miedo al contexto.

(Cirulli y cols., 2004). La administración de BDNF intrahipocampal mejoró el rendimiento de los animales en el laberinto de Morris.

(Mitchelmore y Gede, 2014). Niveles aberrantes de BDNF también han sido implicados en una serie de enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, el Parkinson, el Huntington, o la esclerosis lateral amiotrófica.

(Baj y cols., 2013). Un polimorfismo en la región codificadora del gen BDNF, denominado Val66Met, está asociado con un deterioro de memoria en seres humanos como consecuencia de un descenso en la liberación de BDNF.

(Nagahara y cols., 2011). La adición de BDNF en modelos animales de trastornos neurológicos y psiquiátricos mejora la formación de memoria, así como la supervivencia de las neuronas.

(Boulle y cols., 2012; Balaratnasingam y Janca, 2012). La expresión génica de BDNF se ve reducida como consecuencia del estrés agudo y/o crónico.

(Lubin y cols., 2008). La metilación del promotor de este gen también es susceptible al control epigenético posibilitando así, la expresión de los transcritos de BDNF.

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Fuente:

Collado Guirao, P., & Guillamón Fernández, A. (2017). Psicología fisiológica (1ª ed.). Madrid: Universidad Nacional de Educación a Distancia.

AUTOEVALUACIONES.

Ejercicio JQuiz Autoevaluación Capítulo 7.

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