Síndrome del cromosoma X frágil

Versión 3

INTRODUCCIÓN

El síndrome del cromosoma X frágil es la principal causa de discapacidad intelectual de origen hereditario. Afecta sobre todo a varones, con una prevalencia en recién nacidos vivos en España de 1:2633 (1:4000 en machos frente a 1:6000 en hembras) Fernández-Carvajal et al., (2009). El origen se asocia a una mutación del cromosoma X. En las mujeres, la presencia de un segundo cromosoma X normal puede compensar los efectos del primero (es más portadora que afectada). Y puesto que los varones sólo cuentan con un cromosoma X, la expresión del déficit en ellos será congruente con el cuadro clínico completo del síndrome. 

«En cuanto a la transmisión de la enfermedad representada en la figura 10.1 del libro, creo que está muy bien explicada, pero intentaré explicárselo con otras palabras: Cuando el padre (XY) está afectado solamente puede transmitir el cromosoma X afectado a sus hijas, pero como ellas recibirán el otro cromosoma X sano de su madre (XX) únicamente serán portadoras de la enfermedad y no padecerán la enfermedad, aunque sí la transmitieron posteriormente a sus hijos o hijas. Cuando la madre (XX) está afectada por el X frágil pero el padre está sano (XY), únicamente padecerán la enfermedad aquellos hijos o hijas que heredan el cromosoma X afectado (X-Frágil) de la madre, y lo pueden heredar tanto los hombres como las mujeres, porque todos tienen un cromosoma X en sus genes. Precisamente, como las mujeres pueden compensar sus déficits por poseer un cromosoma X sano, es por lo que hay una mayor incidencia en varones, que sí reciben el cromosoma X afectado padecerán la enfermedad siempre, puesto que su otro cromosoma es Y.    Espero haberle aclarado las dudas que tenía. De todas formas le recomiendo leer el tema completo para entenderlo mejor, a pesar de que luego se centre solamente en los puntos que serán materia de examen». Docente Mª Ángeles

«Cuando la madre está afectada por un cromosoma X frágil lo transmitirá a su descendencia al 50%. Este gen está formado por una secuencia de repeticiones del triplete citosina-guanina-guanina (CGG). Aunque la madre solo fuera portadora de la premutación y no de la mutación completa del gen, la repetición de este triplete (CGG) tiende a expandirse en su descendencia. Sin embargo, esto no ocurre cuando el portador es el padre y aunque se desconocen las causas, el padre solamente transmite este gen en estado de premutación y no con la mutación completa. Por este motivo, aunque la hija de una madre portadora o afectada por el X frágil reciba el cromosoma X sano del padre, padecerá esta enfermedad, aunque en algunos casos pueda compensarse o estar atenuada y no presentar todos los síntomas característicos de este síndrome». Docente Mª Ángeles

Sabemos que la alteración se encuentra en el gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). En la población general, este gen está formado por una secuencia de unas 5-60 repeticiones del triplete citosina-guanina-guanina (CGG). Los individuos afectados, presentan una mutación completa del gen debido a un número de repeticiones por encima de 200. Esto produce una metilación del FMR1 que provoca su inactivación. Se sabe que este gen es imprescindible para la maduración y selección de las sinapsis y para la expresión de otros genes. Existe un estado intermedio en la alteración del gen FMR1: la premutación. En estos casos, la secuencia CGG se expande entre 60 y 200 repeticiones. A pesar de ello, el FMR1 logra codificar la proteína FMRP con éxito. Estos individuos, si bien serían portadores de la mutación, no expresarán los déficits asociados al síndrome, o expresarán algunos síntomas de forma leve. Pero su descendencia podrá padecer la enfermedad, ya que la transmisión del cromosoma X frágil sigue un fenómeno conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que incrementa la penetrancia y expresividad del trastorno de generación en generación. 

«En relación a su otra duda sobre la premutación y la mutación completa, le puedo aclarar que la persona que tiene la mutación completa presentará los síntomas más o menos acusados del síndrome, mientras que la persona que hereda la premutación generalmente será portadora pero no presentará síntomas. La diferencia entre portador y afectado siempre se refiere a la información genética (portador de la  premutación o de la mutación del gen responsable de este síndrome)». Docente Mª Ángeles

Aunque la mujer sólo portará la premutación, la repetición del triplete tiende a expandirse en su descendencia (esto no sucede cuando el portador es el padre). La madre transmitirá el gen alterado a la mitad de su descendencia (hijos e hijas). El padre transmitirá el gen en estado de premutación únicamente a sus hijas.  Esta premutación genética puede manifestarse de manera diferente según el sexo: En la hembra, en forma de fallo ovárico prematuro, y en el macho, en forma de síndrome de temblor/ataxia. 

Es posible detectar de la presencia del síndrome a partir de un análisis del ADN del individuo, se puede estimar la alteración en el FMR1 y si se trata de un estado de premutación o mutación completa. El diagnóstico suele establecerse alrededor de los 3 años. 

Artigas-Pallarés y Brun-Gasca (2004) defienden que el perfil neuropsicológico del niño se distinguen comportamientos compartidos con niños que padecen discapacidad intelectual y con niños con TDAH. Hay que añadir rasgos genuinos del síndrome del cromosoma X frágil que muestran niños tímidos, vergonzosos, apegados a los adultos, con problemas de pronunciación o habla, perseverantes en ciertos actos, con miedo a animales, situaciones o lugares, y preocupados por el orden y la limpieza. 

La expresión del síndrome responde a una amplia diversidad pues incluye una amplia diversidad, desde la discapacidad intelectual grave con rasgos autísticos hasta el síndrome del cromosoma X frágil de funcionamiento elevado (Artigas-Pallarés, 2001). 

Las mujeres afectadas presentan mayor variabilidad en su desempeño cognitivo. Sólo el 25% de las niñas con mutación completa obtiene un CI < 70; así, la expresión del síndrome suele ser más leve o incluso no aparecer. Sin embargo, tanto en estos casos como en mujeres con premutación son frecuentes las dificultades de aprendizaje, aún con un CI dentro de la normalidad (Hageman, 2009).

RECUADRO 10-3. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN EL SÍNDORME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL

En la actualidad no se dispone de un tratamiento específico que se haya demostrado eficaz para compensar de manera global los rasgos deficitarios del síndrome. El consejo genético es la única medida preventiva (esterilización).

El uso de fármacos antioxidantes e inhibidores de la metilación se encuentran en fase de ensayo. El uso de antioxidantes persigue mermar el envejecimiento celular descrito en enfermedades metabólicas; en este síndrome se sospecha que una respuesta endocrina inadecuada ante situaciones de estrés provocaría el envejecimiento celular de manera precoz (De Diego-Otero, 2001).  El empleo de inhibidores de la metilación busca revertir este proceso responsable de los bajos niveles de proteína FMRP. Los trabajos que estudian el efecto de los antagonistas del mGluR5 (receptor metabotrópico del glutamato) han mostrado efectos poco potentes por el momento, pero suponen una nueva vía esperanzadora. 

El tratamiento del sindrome del cromosoma Xfra?gil es por lo tanto y por ahora, de carácter sintomático:

• SÍNTOMAS COMPATIBLES CON TDAH. Los rasgos compatibles con el TDAH podrían explicarse por un fracaso en la modulación de la corteza prefrontal y parietal ante tareas que demandan más recursos de memoria de trabajo. Los síntomas son susceptibles de mejora con el tratamiento con:  Metilfenidato. Se cree que bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina en la neurona presiáptica, con lo que logra aumentar la concentración de estos neurotransmisores en el espacio extraneuronal. Esta acción explicaría su efecto paradójico, pues activaría grupos de neuronas hipoactivos responsables de las funciones cognitivas comprometidas en el TDAH. 
• SÍNTOMAS DE ANSIEDAD. Tratamiento con ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) como la fluoxetina. Disminuye la aparición de respuestas ansiosas manifestadas como heteroagresiones (conducta agresiva dirigida hacia otras personas), mutismo selectivo y estereotipias motoras.
• INESTABILIDAD EMOCIONAL. Las conductas desadaptativas relacionadas con inestabilidad emocional se han intentado controlar a través de neurolépticos. La risperidona ha sido el antipsicótico más usado por su seguridad y efectividad. 
• TRASTORNOS DE SUEÑO. Se recomienda la administración de melatonina.
• EPILEPSIA. Los niños con síndrome del cromosoma X frágil se encuentran en mayor riesgo de padecer crisis epilépticas, por lo que el uso de antiepilépticos estará justificado en aquellos en los que se haya objetivado actividad paroxística típicamente epiléptica. 

RESUMEN

Juicio clínico: Síndrome del cromosoma X frágil.

• Hallazgos en la exploración: perfil cognitivo congruente con un funcionamiento ejecutivo inmaduro, desarrollo comunicativo con alteración lingüística y preservación de habilidades pragmáticas; muestras de ansiedad social. 

El síndrome se debe a la mutación del gen FMR1 y al consiguiente déficit en la síntesis de la proteína FMRP. Los hallazgos neuroanatómicos apuntan a la presencia de un núcleo caudado de mayor tamaño. debido a la localización del gen, el síndrome se presenta sobre todo en varones. 

ESQUEMA

AUTOEVALUACIÓN

En exámenes anteriores preguntaron…

Rigidez mental

Actualmente el tratamiento farmacológico en el síndrome del cromosoma X frágil es de carácter sintomático.

El síndrome del cromosoma X frágil es la principal causa de discapacidad intelectual de origen hereditario.

evitación del contacto ocular y el aleteo de manos son rasgos conductuales típicos del síndrome del cromosoma X frágil

macroorquidia postpuberal y la pubertad precoz son dos rasgos fenotípicos característicos

Niño vergonzoso apegado a los adultos

REFERENCIAS

• Arnedo Montoro, M. (2018). Neuropsicología del desarrollo. Madrid: Médica Panamericana.
• Apuntes CARMEN ORTEGO
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