Síndrome del cromosoma X frágil

Versión 1

INTRODUCCIÓN 

El síndrome del cromosoma X frágil es la principal causa de discapacidad intelectual de origen hereditario. Afecta sobre todo a varones, con una prevalencia en recién nacidos vivos en España de 1:2633 (1:4000 en machos frente a 1:6000 en hembras) Fernández-Carvajal et al., (2009). El origen se asocia a una mutación del cromosoma X. En las mujeres, la presencia de un segundo cromosoma X normal puede compensar los efectos del primero (es más portadora que afectada). Y puesto que los varones sólo cuentan con un cromosoma X, la expresión del déficit en ellos será congruente con el cuadro clínico completo del síndrome. 

RasgosManifestaciones

Neurológico
Convulsiones
Insomnio
Apneas obstructivas del sueño
MotorHipotonía
Torpeza
OftalmológicosEstrabismo
Miopía
Hipermetropía
Astigmatismo
Nistagmo
OtorrinolaringológicosPies planos
Laxitud articular
Escoliosis
Luxaciones articulares
CutáneosPiel fina y suave
Línea palmar de Sydney
Cardiocircu-latoriosProlapso mitral
Dilatación aórtica
Dilatación de la arteria pulmonar
Hipertensión
Endocrinos
Macroorquidia pospuberal
Obesidad extrema similar a la del síndrome de Prader-Willi
Aceleración del peso y la talla
Pubertad precoz
Menopausia precoz
RenalesReflujo vesicouretral
Del crecimientoCrecimiento prepuberal acelerado
Leve disminución de la talla en la edad adulta
Aspecto físicoMacrocefalia
Frente amplia
Cara alargada
Paladar ojival
Mentón y orejas prominentes
Piel fina y suave
Tabla 10-1. Adaptado de Artigas-Pallarés (2011), Fernando-Lucas et al, (2003) y Ramos Fuentes y González Iglesias (1999).
Fenotipo conductual del síndrome del cromosoma X frágil
Discapacidad intelectual variable (oscila de leve a moderada)
Dificultades en cálculo y aritmética
Déficits en razonamiento abstracto
Rasgos autísticos:
– Evitación del contacto ocular y táctil.
– Hipersensibilidad estimular.
– Movimientos estereotipados:
– Aleteo de manos.
– Mordedura de manos
– Excesiva timidez
Ansiedad social
Lenguaje:
– Retraso del lenguaje
– Mutismo
Ecolalia
Déficit de atención
Comportamiento:
– Hiperactividad
– Impulsividad
– Rigidez mental, con trastornos obsesivos
– Rabietas
– Ansiedad y depresión
Tabla 10-2. Adaptado de Ramos Fuentes y González Iglesias (1999).
Adaptado de Artigas-Pallarés (2011), Fernando-Lucas et al, (2003) y Ramos Fuentes y González Iglesias (1999).

Sabemos que la alteración se encuentra en el gen FMR1 (fragile X mental retardation 1). En la población general, este gen está formado por una secuencia de unas 5-60 repeticiones del triplete citosina-guanina-guanina (CGG). Los individuos afectados, presentan una mutación completa del gen debido a un número de repeticiones por encima de 200. Esto produce una metilación del FMR1 que provoca su inactivación. Se sabe que este gen es imprescindible para la maduración y selección de las sinapsis y para la expresión de otros genes. Existe un estado intermedio en la alteración del gen FMR1: lapremutación. En estos casos, la secuencia CGG se expande entre 60 y 200 repeticiones. A pesar de ello, el FMR1 logra codificar la proteína FMRP con éxito. Estos individuos, si bien serían portadores de la mutación, no expresarán los déficits asociados al síndrome, o expresarán algunos síntomas de forma leve. Pero su descendencia podrá padecer la enfermedad, ya que la transmisión del cromosoma X frágil sigue un fenómeno conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que incrementa la penetrancia y expresividad del trastorno de generación en generación. 

Aunque la mujer sólo portará la premutación, la repetición del triplete tiende a expandirse en su descendencia (esto no sucede cuando el portador es el padre). La madre transmitirá el gen alterado a la mitad de su descendencia (hijos e hijas). El padre transmitirá el gen en estado de premutación únicamente a sus hijas.  Esta premutación genética puede manifestarse de manera diferente según el sexo: En la hembra, en forma de fallo ovárico prematuro, y en el macho, en forma de síndrome de temblor/ataxia

Es posible detectar de la presencia del síndrome a partir de un análisis del ADN del individuo, se puede estimar la alteración en el FMR1 y si se trata de un estado de premutación o mutación completa. El diagnóstico suele establecerse alrededor de los 3 años. 

Artigas-Pallarés y Brun-Gasca (2004) defienden que el perfil neuropsicológico del niño se distinguen comportamientos compartidos con niños que padecen discapacidad intelectual y con niños con TDAH. Hay que añadir rasgos genuinos del síndrome del cromosoma X frágil que muestran niños tímidos, vergonzosos, apegados a los adultos, con problemas de pronunciación o habla, perseverantes en ciertos actos, con miedo a animales, situaciones o lugares, y preocupados por el orden y la limpieza. 

La expresión del síndrome responde a una amplia diversidad pues incluye una amplia diversidad, desde la discapacidad intelectual grave con rasgos autísticos hasta el síndrome del cromosoma X frágil de funcionamiento elevado (Artigas-Pallarés, 2001)

Las mujeres afectadas presentan mayor variabilidad en su desempeño cognitivo. Sólo el 25% de las niñas con mutación completa obtiene un CI < 70; así, la expresión del síndrome suele ser más leve o incluso no aparecer. Sin embargo, tanto en estos casos como en mujeres con premutación son frecuentes las dificultades de aprendizaje, aún con un CI dentro de la normalidad (Hageman, 2009).

RECUADRO 10-3. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO EN EL SÍNDORME DEL CROMOSOMA X FRÁGIL

En la actualidad no se dispone de un tratamiento específico que se haya demostrado eficaz para compensar de manera global los rasgos deficitarios del síndrome. El consejo genético es la única medida preventiva (esterilización).

El uso de fármacos antioxidantes e inhibidores de la metilación se encuentran en fase de ensayo. El uso de antioxidantes persigue mermar el envejecimiento celular descrito en enfermedades metabólicas; en este síndrome se sospecha que una respuesta endocrina inadecuada ante situaciones de estrés provocaría el envejecimiento celular de manera precoz (De Diego-Otero, 2001).  El empleo de inhibidores de la metilación busca revertir este proceso responsable de los bajos niveles de proteína FMRP. Los trabajos que estudian el efecto de los antagonistas del mGluR5 (receptor metabotrópico del glutamato) han mostrado efectos poco potentes por el momento, pero suponen una nueva vía esperanzadora. 

El tratamiento del sindrome del cromosoma Xfrágil es por lo tanto y por ahora, de carácter sintomático:

  • SÍNTOMAS COMPATIBLES CON TDAH. Los rasgos compatibles con el TDAH podrían explicarse por un fracaso en la modulación de la corteza prefrontal y parietal ante tareas que demandan más recursos de memoria de trabajo. Los síntomas son susceptibles de mejora con el tratamiento con:  Metilfenidato. Se cree que bloquea la recaptación de noradrenalina y dopamina en la neurona presiáptica, con lo que logra aumentar la concentración de estos neurotransmisores en el espacio extraneuronal. Esta acción explicaría su efecto paradójico, pues activaría grupos de neuronas hipoactivos responsables de las funciones cognitivas comprometidas en el TDAH. 
  • SÍNTOMAS DE ANSIEDAD. Tratamiento con ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) como la fluoxetina. Disminuye la aparición de respuestas ansiosas manifestadas como heteroagresiones (conducta agresiva dirigida hacia otras personas), mutismo selectivo y estereotipias motoras.
  • INESTABILIDAD EMOCIONAL. Las conductas desadaptativas relacionadas con inestabilidad emocional se han intentado controlar a través de neurolépticos. La risperidona ha sido el antipsicótico más usado por su seguridad y efectividad. 
  • TRASTORNOS DE SUEÑO. Se recomienda la administración de melatonina.
  • EPILEPSIA. Los niños con síndrome del cromosoma X frágil se encuentran en mayor riesgo de padecer crisis epilépticas, por lo que el uso de antiepilépticos estará justificado en aquellos en los que se haya objetivado actividad paroxística típicamente epiléptica. 

RESUMEN

Juicio clínico: Síndrome del cromosoma X frágil.

  • Hallazgos en la exploración: perfil cognitivo congruente con un funcionamiento ejecutivo inmaduro, desarrollo comunicativo con alteración lingüística y preservación de habilidades pragmáticas; muestras de ansiedad social. 

El síndrome se debe a la mutación del gen FMR1 y al consiguiente déficit en la síntesis de la proteína FMRP. Los hallazgos neuroanatómicos apuntan a la presencia de un núcleo caudado de mayor tamaño. debido a la localización del gen, el síndrome se presenta sobre todo en varones. 

Intervención neuropsicológica en atención temprana: 

  • Área comunicativa: entrenamiento lingüístico, sobre todo formal. 
  • Área cognitiva: estimulación generalizada con especial atención al desarrollo de las funciones ejecutivas, como la capacidad de autocontrol y la dirección voluntaria del foco atencional. 
  • Área social: participación en actividades grupales para facilitar la interacción con iguales. 

ESQUEMA

AUTOEVALUACIÓN

REFERENCIAS

  • Arnedo Montoro, M. (2018). Neuropsicología del desarrollo. Madrid: Médica Panamericana.
  • Apuntes CARMEN ORTEGO
  • YouTube

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