Trastornos psicóticos: criterios; causas; aspectos neurofarmacológicos; tratamientos

¿Es la esquizofrenia una enfermedad neurodegenerativa?

En la esquizofrenia, no hay acuerdo absoluto en asuntos de neurociencia, pues no es ciencia matemática. Está claro que parece haber una disposición genética, con malformaciones o conexiones aberrantes en el desarrollo neuroevolutivo, y que suelen ser los cambios hormonales durante la pubertad y más allá los detonantes de la activación de la enfermedad.

Otra cosa es que el trastorno como tal no conlleve neurodegeneración asociada (algunos estudios con resonancia magnética nuclear sí lo demuestran; otros, no), especialmente en los casos en los que no se aplica tratamiento farmacológico; sobre todo, si se tiene en consideración las últimas investigaciones que hipotetizan una participación muy activa de hiperexcitabilidad neuronal (hecho que sí se sabe que conduce a la destrucción celular) inducida por la hiperactivación del sistema glutamatérgico.

Y, sin afirmar ni negar al respecto, pues los expertos no se ponen del todo en acuerdo, se aportan algunos resúmenes de revisiones teóricas en revistas especializadas de impacto científico relevante (de la misma fecha, 1998; y otras más recientes aún) que no consideran la posibilidad de que la esquizofrenia sea una enfermedad degenerativa en sentido estricto (en todo caso, sin tratamiento, sí se empeora con el tiempo, ¿¿degenera??, aunque tampoco es así en todos los casos), pero tampoco un “error” neuroevolutivo de forma aislada; sino que podría ser -como afirman Gross y Huber (2008)- procesos cerebrales regresivos (involutivos) especiales.
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[Consultar más aquí] (Gross y Huber, 2008).

No entiendo bien la hipótesis de la hipofunción de los receptores NMDA en la esquizofrenia

Esta hipótesis indica que la sintomatología de la esquizofrenia es debida a una hipofunción de los receptores glutamatérgicos NMDA en el cerebro. Esta hipofunción sería la responsable de la aparición de los síntomas positivos y negativos característicos de la esquizofrenia.

Tal y como se muestra en el Gráfico 1, que se incluye seguidamente, la actividad de las neuronas piramidales de la capa media de la corteza -que son glutamatérgicas- estaría regulada por la actividad de interneuronas GABAérgicas, que poseen receptores glutamatérgicos NMDA, gracias a lo cual pueden recibir inputs de estas neuronas piramidales (parte superior del gráfico). Es decir, la actividad de estas neuronas piramidales estaría “autorregulada” mediante interneuronas GABAérgicas, que actuarían, a modo de freno, sobre la propia actividad de ellas, de las neuronas glutamatérgicas.

A su vez, estas neuronas piramidales glutamatérgicas, proyectarían hacia el área tegmental ventral (ATV). Ahí harían sinapsis directa con neuronas dopaminérgicas y con otras neuronas GABAérgicas. Algunas de estas neuronas dopaminérgicas poseerían receptores NMDA, mientras que otras no (serían receptores glutamatérgicos No-NMDA, como, por ejemplo, Kainato o AMPA).

Las neuronas dopaminérgicas con receptores No-NMDA, proyectaría hacia la zona ventral del núcleo estriado, en concreto, sobre el núcleo accumbens (vía mesolímbica). Por su parte, las neuronas dopaminérgicas con receptores NMDA lo harían hacia el córtex prefrontal, constituyendo parte de la vía mesocortical.

Al igual que la actividad de las neuronas glutamatérgicas de la corteza está regulada por interneuronas GABAérgicas que actuarían como un sistema de freno sobre ellas, la actividad glutamatérgica de estas neuronas piramidales dentro del ATV, también estaría regulada, mediante interneuronas GABAérgicas presentes en esta estructura (ver la parte inferior del gráfico: A. Tegmental Ventral). Así, la actividad de las neuronas dopaminérgicas del ATV estaría regulada de dos formas. Una, indirecta mediante el freno que las neuronas GABAérgicas ejercerían sobre las piramidales glutamatérgicas en la corteza y, dos, directa por la actividad GABAérgica dentro del ATV, neuronas éstas que recibirían, a su vez, input de la neuronas piramidales de la corteza.

De estos dos tipos de regulación dopaminérgica (aunque Stahl da predominio al control en el ATV por parte de las neuronas GABAérgicas), recientes estudios indican que puede resultar más importante la regulación GABAérgica que las interneuronas GABAérgicas ejercen sobre las neuronas piramidales en el córtex cerebral, que aquél que se realiza dentro del ATV ( J. T. Coyle y cols.. Beyond the dopamine receptor: novel therapeutic targets for treating schizophrenia. Dialogues in Clinical Neuroscience. Vol. 12 (3) . 2010. 359-382).

La hipótesis de la hipofunción de receptores NMDA en la esquizofrenia supondría una desregulación o una hipofunción de este tipo de receptor en aquellas células en las que estuviera presente. Así, afectaría al input que recibirían las neuronas GABAérgicas por parte de las glutamatérgicas, tanto en el córtex como en el ATV, y al de las neuronas dopaminérgicas del ATV con receptores NMDA, que, recibiendo información directa de las neuronas piramidales de la corteza, proyectarían hacia el córtex prefrontal, constituyendo, como ya se ha dicho, parte de la vía mesocortical.

Siendo esto así, en el cerebro de una persona afectada de esquizofrenia, las neuronas GABAérgicas del córtex no podrían ejercer su acción de “freno” sobre las neuronas piramidales glutamatérgicas en el córtex, ni sobre las dopaminérgicas en el ATV. El resultado de todo ello sería una sobreactivación de las neuronas glutamatérgicas de la corteza, que conllevaría una sobreexcitación de las neuronas dopaminérgicas del ATV que proyectan sobre el núcleo accumbens (ver Gráfico 2).

Esta sobreexcitación de las neuronas dopaminérgicas, se piensa que es la causante de la aparición de la sintomatología positiva en la esquizofrenia.

Por su parte, dado que las neuronas dopaminérgicas del ATV que poseen receptores NMDA tampoco podrían responder adecuadamente, el output que enviarían al córtex prefrontal sería deficiente, lo que daría lugar a la aparición de los síntomas negativos.

Nótese en la siguiente figura (2), que las líneas marcadas en rojo indican sobreexcitación, mientras que las discontinuas muestran que estas neuronas están desactivadas o su activación es deficiente.

¿Son los síntomas negativos de la esquizofrenia la consecuencia de la deficiencia funcional de la vía mesolímbica o, por el contrario, el resultado de la hiperactivación de dicha vía?

Según la hipótesis de hipofunción de la vía dopaminérgica mesocortical (que proyecta sus terminales al córtex prefrontal dorsolateral -relacionado con aspectos cognitivos- y al córtex prefrontal ventromedial -relacionado con aspectos afectivos- conlleva el consiguiente aumento de los síntomas negativos en los que están involucradas las dos ramas de proyección cortical de la vía mesocortical.

No obstante, en algunos pacientes esquizofrénicos, se ha postulado también que los síntomas negativos (desmotivación exacerbada, falta de interés en relaciones sociales, falta de higiene, etc.), podrían estar relacionados no sólo con déficit de la vía dopaminérgica mesocortical sino también con la deficiencia -y no hiperactivación- funcional de la vía mesolímbica, en tanto en cuanto a su implicación con el sistema de recompensa cerebral. Ello puede parecer contradictorio con lo expuesto en el texto previamente; pero, por otra parte, muchos especialistas consideran desde un punto de vista neurobiológico el circuito mesocorticolímbico como algo global, es decir, que no son consideradas vías aisladas, y que el trastorno ha de considerarse como una desregulación del sistema dopaminérgico cerebral no focalmente sino completo, precisamente por sus interacciones con otros sistemas de neurotransmisión en diferentes regiones cerebrales en donde se establecen las interconexiones neurales que dan lugar a los diversos aspectos de los síntomas positivos y negativos.

Asimismo, algunos autores defienden que algunas neuronas de la vía mesolímbica -por conexiones aberrantes, propias del trastorno, durante el desarrollo- se pueden hiperactivar mientras que otras selectivamente se vuelven hipofuncionales, dependiendo de las aferencias diversas que les llegan de otros sistemas de neurotransmisión (serotoninérgico, GABAérgico, glutamatérgico, opioide, etc.). Es bastante probable que las alteraciones cognitivas y afectivas, y de recompensa, en la esquizofrenia sean el resultado de anomalías globales del sistema corticomesolímbico derivadas de las complejas interacciones entre los diferentes sistemas de transmisión señalados. De hecho, cuando se estudia los mecanismos neurobiológicos de recompensa de las drogas (capítulo 14), se entiende mejor dicha complejidad, habida cuenta de las conexiones corticales con núcleos subcorticales -como el n. accumbens y la amígdala- desde la corteza prefrontal, la cual ejerce un control “reflexivo” del consumo de sustancias.

Como complemento a lo anterior, es habitual que en la esquizofrenia se presente abuso de drogas (tabaco, alcohol, estimulantes, etc.), lo que ha venido en denominarse patología dual (es decir, un trastorno psicótico más el componente de conductas adictivas a sustancias o de drogadicción). Esto está relacionado precisamente con la pregunta formulada, en el sentido de que la vía mesolímbica o de la recompensa está también -en mayor o menor medida- alterada en la esquizofrenia. Es por ello que los pacientes con esquizofrenia suelen tener sintomatología de desmotivación y anhedonia, y es precisamente esto lo que a muchos de ellos les pueda inducir al consumo de drogas (considerada por algunos autores como “automedicación”) que les devuelvan algo de “refuerzo” vital cuando los núcleos del placer están deteriorados en su función normal (presumiblemente una hipofunción dopaminérgica mesolímbica), y especialmente en pacientes con tratamiento farmacológico antipsicótico con potencialidad para la magnificación de síntomas negativos.

Sin embargo, la disminución de dopamina causante de anhedonia y disforia también puede ser previa al consumo de sustancias, y ser -o representar- un rasgo constitucional de vulnerabilidad para la adicción, lo cual hay que tenerlo en consideración a la hora de la prescripción de determinados tratamientos antipsicóticos.

El tratamiento de pacientes esquizofrénicos con antipsicóticos puede empeorar los síntomas negativos de la enfermedad ¿No es entonces contraproducente dicho tratamiento?

Los síntomas negativos se pueden magnificar o aumentar en esquizofrénicos por el tratamiento con antipsicóticos convencionales (neurolépticos), precisamente porque el bloqueo de los receptores D2 con estos fármacos es bastante potente en todas las vías dopaminérgicas. Se eliminan los síntomas positivos pero suelen aumentar los negativos.

No ocurre así con otros tratamientos, a base de antipsicóticos atípicos, los cuales pueden regular de manera más selectiva el control de la liberación de dopamina a través del bloqueo, por ejemplo, de los receptores 5-HT2 de serotonina, siendo la función de ésta inhibir la liberación de dopamina; de este modo, los antagonistas 5-HT2 pueden promover la liberación de dopamina en la vía mesocortical hipoactiva.

¿Sería correcto decir que los síntomas de agresividad de la esquizofrenia, además de ubicarse en el córtex orbitofrontal y la amígdala, también son provocados por el deficitario control serotoninérgico de la dopamina en la vía dopaminérgica mesolímbica?

Es más correcto afirmar -mejor que la ubicación en- “que en los síntomas agresivos propios de la esquizofrenia están involucrados o implicados el córtex orbitofrontal y la amígdala” (como en otros trastornos que cursan también con comportamiento agresivo por ausencia de control de impulsos fundamentalmente).

Por otra parte, es correcto afirmar que la agresividad en la esquizofrenia se produce o podría producir como resultado de un deficitario control serotoninérgico de la liberación de dopamina en la vía mesolímbica; es decir, por un aumento de liberación de dopamina en estructuras mesolímbicas, que están involucradas en la modulación de la conducta agresiva. De hecho, la lesión del área tegmental ventral (donde se encuentran localizadas los somas de las neuronas dopaminérgicas) y/o la disminución de serotonina reducen la agresividad en roedores; de otra parte, la estimulación de los receptores 5-HT2 produce la inhibición de liberación de dopamina al ser estimulada la función serotoninérgica, y promueve asimismo la eliminación de conductas agresivas tanto defensivas como de ataque.

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